Thèse Année : 2024

Integrity of the neuroepithelium & the neural niche in Rubinstein-Taybi syndrome derived neural models : a perspective on the implication of HSF2 pathways dysregulations in shaping neurodevelopmental disorders deleterious features

Intégrité du neuroépithélium et de la niche neurogénique dans les modèles neuronaux dérivés du syndrome de Rubinstein-Taybi : une perspective sur l'implication de la dérégulation des voies HSF2 dans l'apparition des phénotypes des troubles neurodéveloppementaux

Kevin Daupin
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1514760
  • IdRef : 283460903

Résumé

Rubinstein Taybi Syndrome (RSTS), like other neurodevelopmental disorders (NDDs), is characterized by anomalies occurring during brain development, resulting in lifelong cognitive and behavioral handicaps. As an aberrant activation of the stress response has been documented to be common to diverse NDDs, it is probable that Heat Shock Factors (HSFs) pathways, relevant in stress response regulation, are implicated in the etiology of RSTS and other NDDs. Recent studies identified a role of HSF2 in physiological neurodevelopment, notably through its transregulation of neural relevant genes. We thus hypothesized that dysregulation of HSF2 pathways may contribute to the appearance of neurodevelopmental defects in the context of NDDs. Herein, using RSTS derived cell culture neural models, we aim at describing an HSF2 deficiency and HSF2 activity regulatory mechanisms in the RSTS context. We also aimed at identifying potential HSF2-deficient related deleterious neural features in RSTS context, focusing primarily on radial glia cells: neural progenitor cells, organized as a neuroepithelium which functions as a neural niche, supporting the genesis of a mature brain tissue. My results show a physiological regulation of HSF2 activity through a stabilizing acetylation in one hand and a degradation-promoting deacetylation in the other, mediated respectively by CBP/EP300 and HDAC1. I was also able to show that causative mutation of CBP/EP300 in RSTS lead to hypoacetylation of HSF2 and its rapid degradation by the proteasome. This ultimately results in decreased levels of proteins, coded by HSF2-regulated genes, including neural specific N-cadherin, and stress response related Heat Shock Proteins (HSPs). Furthermore, I was able to highlight neurodevelopmental anomalies in the RSTS derived neural models, including neural niche disruption, radial glia morphology defects, accelerated neurogenesis, and potentially aggravating HSP27 anomalies all of which we hypothesize to be downstream consequences of HSF2 pathway dysregulation in RSTS context. Altogether, these results suggest a central contribution of HSF2 pathway dysregulation in neurodevelopmental defects observed in RSTS. Further exploration of the functional contribution of HSF2 deficiencies to RSTS pathophysiology will bring about a broader understanding to its contribution to other NDDs and consolidate the current knowledge about HSF2 role(s) in physiological neurodevelopment. Hopefully, my contribution to this project will eventually result in a large-scale drug screening aiming at identifying new therapeutic avenues for NDD patients.

Le syndrome de Rubinstein-Taybi (Rubinstein-Taybi Syndrome : RSTS), comme d'autres troubles neurodéveloppementaux (TND), se caractérise par des anomalies survenant au cours du développement du cerveau, entraînant des handicaps à vie, aussi bien cognitifs que comportementaux. Il a été démontré qu'une activation aberrante de la réponse au stress est commune à divers TND. Il est donc probable que les voies des facteurs de choc thermique (Heat Shock Factor : HSF), qui jouent un rôle dans la régulation de la réponse au stress, soient impliquées dans l'étiologie du RSTS et d'autres TND. Des études récentes ont pu identifier un rôle physiologique de HSF2 dans le neurodéveloppement, notamment par la régulation transcriptionnelle de gènes d'intérêt dans l'établissement du tissue neural. Nous avons donc émis l'hypothèse qu'une dérégulation des voies associées à HSF2 pourraient contribuer à l'apparition de défauts du neurodéveloppement dans le contexte des TND. En utilisant des modèles neuronaux dérivées à partir de cellules de patients RSTS, nous avions pour objectif de décrire des mécanismes de régulation de l'activité de HSF2 ainsi qu'une altération des niveaux protéique de HSF2 dans le contexte des RSTS. Nous avons également cherché à identifier de potentiels phénotypes liés aux niveaux déplétés d'HSF2 dans le contexte du RSTS, en nous concentrant principalement sur les cellules de la glie radiale : des cellules progénitrices neurales, organisées en un neuroépithélium qui fonctionne comme une niche neurogénique, soutenant la genèse d'un tissu cérébral mature. Mes résultats montrent une régulation physiologique de l'activité de HSF2 par des mécanismes d'acétylation/ désacétylation : le premier médié par CBP/EP300 et favorisant une forme stabilisée d'HSF2, le second médié par HDAC1 favorisant une forme de HSF2 rapidement dégradé par le protéasome. J'ai également pu montrer que la mutation de CBP/EP300, responsable du RSTS, conduit à une hypo acétylation de HSF2 et à sa désacétylation. Il en résulte, in fine, une diminution des niveaux de protéines codées par des gènes régulés par HSF2, y compris la N-cadhérine spécifique au tissue neural, et les protéines de choc thermique (HSP) liées à la réponse au stress cellulaire. En outre, j'ai pu mettre en évidence des anomalies neurodéveloppementales dans les modèles neuronaux dérivés du RSTS, notamment une perturbation de la niche neurogénique, des défauts morphologiques de la glie radiale, une accélération de la neurogenèse et une aggravation potentielle des anomalies de HSP27, autant d'éléments que je suppose être des conséquences de l'altération de la voie HSF2 observée dans le contexte du RSTS. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent une contribution de la dérégulation de la voie HSF2 dans l'apparition des défauts de neurodéveloppementaux observés dans le RSTS. Une exploration approfondie et fonctionnelle de la contribution d'HSF2 et de son altération à la physiopathologie du RSTS permettra de mieux comprendre leurs contributions à d'autres TND et de consolider les connaissances actuelles sur le(s) rôle(s) de HSF2 dans le neurodéveloppement physiologique. J'espère que ma contribution à ce projet débouchera sur un criblage à grande échelle visant à identifier de nouvelles voies thérapeutiques pour les patients atteints de TND.

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Citer

Kevin Daupin. Integrity of the neuroepithelium & the neural niche in Rubinstein-Taybi syndrome derived neural models : a perspective on the implication of HSF2 pathways dysregulations in shaping neurodevelopmental disorders deleterious features. Neurobiology. Université Paris Cité, 2024. English. ⟨NNT : 2024UNIP5172⟩. ⟨tel-04973814⟩
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