Human Papillomavirus Infections and Cancers in the West Indies : epidemiological profile genetic characteristics of VADS and cervical cancers
Infections à Papillomavirus Humain et cancers aux Antilles : profil épidémiologique caractéristisques génétiques des cancers des VADS et du col de l’utérus
Résumé
Human Papilloma Virus (HPV) is one of the most common sexually transmitted infections in the world. It is associated with the occurrence of cancers of the anogenital sphere (uterus, vulva, vagina, penis, anus) and the upper aerodigestive tract (UADT). Data from the literature on the prevalence of HPV genotypes in patients of African descent and in some Caribbean islands suggest that the genotypic distribution of HPV may be different from that found in Europe and the USA. In the French West Indies, the incidence rate of UADT cancers is among the highest in the Americas but slightly lower than the estimated incidence in France. Conversely, the incidence rate of cervix cancer (CC) is higher than in France but lower than in most Caribbean countries. We studied the epidemiological characteristics of HPV infection in UADT from DNA contained in the saliva of subjects included in a case-control study. The prevalence of HPV(+) was higher in subjects with HNC, (48.2%) than in those without cancer(32.8%).The prevalence of HPV studied in cervical lesions from DNA of paraffin-embedded tissue blocks was 95% for grade 2/3 intraepithelial lesions (CIN2/3) compared to 93% for CC. We also analyzed the genetic variants present in UADT and cervix cancers. HPV51, HPV16 and HPV33 genotypes were significantly associated with the occurrence of UADT cancer (p <0.005). For CC, a non HPV16/HPV18 distribution pattern was observed, contrary to what is reported worldwide. The high prevalence of multi-infection found in CC (92.3%) compared to CIN2/3 (80.2%) is a further argument in favors of viral persistence causing carcinogenesis. The genotypes mostly found in our work (HPV 33 and 52) were associated with an increase in the multi-infection.HPV oncogenesis is inseparable from the phenomenon of viral persistence which depends not only on the genetic component of the virus, but also on viral clearance involving host genetic and epigenetic factors.Studies show that the intra-genotypic variability of type 16 and 18 plays a role in the phenomenon of viral persistence. A strong association between the persistence of the viral genome in the host cell and the fact that the variant originates from the African lineage of the phylogenetic tree (including HPV16 AFR1 and 2 as well as HPV18 AFR variants), has already been documented. Viral clearance depends on the immune status of the host, especially at the point of entry of the virus. In the case of HPV, the effectiveness of the immune response also depends on, the quality of the oral and vaginal microbiota, which are the sites of immune stimulation.Around these genetic factors, epigenetic effectors such as miRNAs micro regulate the metabolic pathways specifically impacted during virus-host contact. These dynamic tracers of the intracellular climate will shed new light on the HPV-host interaction in the study population.The prospects of the thesis in continuity with the work in progress at Karubiotec™, will be articulated around 3 main axes: 1) the identification of intra-genotypic variants of HPV16 in Guadeloupe, 2) The characterization of a miRNA profile for HPV16 associated cancers according to their intra-variability, 3) The characterization of microbial populations associated with HPV multi-infection.These last elements could provide additional data on the mechanisms allowing the implementation of new targeted therapies.
Le Virus du Papillome Humain, plus communément retrouvé sous l’appellation HPV (Human Papilloma Virus), est l’une des infections sexuellement transmissibles les plus répandues au monde. Il est associé à la survenue de cancers de la sphère anogénitale (utérus, vulve, vagin, pénis, anus) et des voies aéro-digestives supérieures (VADS). Les données de la littérature sur la prévalence des génotypes HPV chez des patients d’ascendance africaine et dans certaines îles de la Caraïbe, suggèrent que la distribution génotypique des HPV pourrait être différente de celle retrouvée en Europe et aux USA. Dans les Antilles Françaises, le taux d’incidence des cancers des VADS compte parmi les plus élevés de toute la région des Amériques mais reste légèrement inférieur à l’incidence estimée en France hexagonale. A l’inverse, le taux d’incidence du cancer du col de l’utérus (CCU) est lui supérieur à celui de l’Hexagone mais reste inférieur aux taux retrouvés dans la plupart des pays de la Caraïbe. Nous avons étudié les aspects épidémiologiques de l’infection à HPV dans les VADS en utilisant l’ADN contenu dans la salive de sujets inclus dans une étude cas-témoins. La prévalence d’HPV (+) était plus élevée chez les sujets atteints de cancer des VADS (48,2%) que chez ceux indemnes de cancer (32,8%). La prévalence de l’HPV étudiée dans les lésions du col de l’utérus à partir de l’ADN issu des blocs de tissu inclus en paraffine était de 95% pour les lésions intra-épithéliales de grade 2/3 (CIN2/3) contre 93% pour les CCU.Nous avons par ailleurs analysé les variants génétiques présents dans les cancers des VADS et du col de l’utérus. Les génotypes HPV51, HPV16 et HPV33 étaient significativement associés à la survenue de cancers des VADS (p <0,005). Pour les CCU, un profil de distribution non “HPV16/HPV18” a été observé, contrairement à ce qui est rapporté à l’échelle mondiale. La prévalence élevée de multi-infection HPV trouvée dans les CCU (92,3%) comparée aux CIN2/3 (80,2%) constitue un argument supplémentaire en faveur d’une persistance virale à l’origine de la carcinogenèse. Les génotypes majoritairement retrouvés au cours de nos travaux (HPV 33 et 52) étaient associés à une augmentation du phénomène de multi-infection. L’oncogenèse due aux HPV est indissociable du phénomène de persistance virale qui dépend non seulement de la composante génétique du virus, mais aussi de la clairance virale faisant intervenir des facteurs génétiques et épigénétiques de l’hôte.Des études montrent que la variabilité intra génotypique des types 16 et 18 joue un rôle dans le phénomène de persistance virale. Une forte association entre la persistance du génome viral dans la cellule hôte, et le fait que ce variant soit issu de la lignée Africaine de l’arbre phylogénétique (notamment les variants HPV16 AFR 1 et 2 ainsi que HPV18 AFR) a déjà été documenté. La clairance virale dépend de l’état immunitaire de l’hôte y compris aux points d’entrée du virus. Dans le cas de l’HPV, l’efficacité de la réponse immunitaire passe également par la qualité du microbiote buccal et vaginal, sièges de la stimulation immunitaire. Autour de ces facteurs génétiques, des effecteurs épigénétiques tels que les miARNs exercent une micro-régulation des voies métaboliques impactées spécifiquement lors du contact virus-hôte. Ces traceurs dynamiques du climat intracellulaire apporteront un nouvel éclairage sur l’interaction HPV-hôte au sein de la population étudiée. Les perspectives de la thèse, dans la continuité des travaux en cours à Karubiotec™, s’articuleront autour de 3 axes : 1) L’identification des variants intra-génotypiques des HPV16 en Guadeloupe, 2) La caractérisation d’un profil miARN pour les cancers HPV16 selon leur intra variabilité, 3) La caractérisation des populations microbiennes associées à la multi-infection à HPV.Ces derniers éléments pourraient fournir des données complémentaires sur les mécanismes permettant la mise en œuvre de nouvelles thérapies ciblées.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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