The role of the gut-brain vagal axis in scaling reward-associated molecular, cellular and behavioural adaptations
Étude du rôle de l'axe vagal intestin-cerveau dans l'échelonnement des adaptations moléculaires, cellulaires et comportementales intrinsèques à la récompense
Résumé
The gut-brain axis, via the vagus nerve, has emerged as a critical modulator of both homeostatic and hedonic processes. This thesis investigates how the gut-brain vagal axis shapes reward-associated molecular, cellular, and behavioural adaptations, aiming to uncover new mechanistic insights and therapeutic targets for metabolic and reward-related disorders. Part 1 explores the consequences of disrupting gut-brain vagal signalling through subdiaphragmatic vagotomy (SDV) in mice. We assessed the impact on reward-related behaviours combining fiber photometry for dopamine (DA) dynamics, electrophysiology, molecular/cellular and behavioural assays, and morphological analyses. Our findings demonstrate that gut-brain vagal communication critically regulates reward processes and the underlying intrinsic mechanisms associated with both food- and drugs-induced reward events. SDV significantly altered the structure and function of the mesolimbic DA system, notably: the electrophysiological properties of DA-neurons in the ventral tegmental area as well as of post-synaptic dopaminoceptive neurons located in the nucleus accumbens (NAc), food- and drugs-evoked DA dynamics, and the dendritic morphology of NAc-neurons. Behaviourally, SDV reduced binge-eating, blunted responses to psychostimulants, and impaired reward-dependent conditioning. These results indicate that the interoceptive gut-brain vagal axis is necessary for scaling DA and reward processes. Part 2 investigates the impact of vagal disruption on memory function. As reported in our published study, SDV impairs specific cognitive processes along with cellular, molecular, and functional rearrangements within the hippocampus, thus indicating that gut-brain interoceptive communication plays a role not only in reward regulations but also in discrete aspects of memory formation. Part 3 examines whether other central pathways beyond the classical mesolimbic system may influence feeding behaviours and energy homeostasis. Using viral tracing, we identified an uncovered monosynaptic projection from the parabrachial nucleus (PBN) to the NAc. To functionally characterise this novel pathway, we employed chemogenetic to selectively activate the PBN-NAc circuit. In vivo calcium imaging (GCaMP) further demonstrated that the circuit responds to food intake as well as to peripheral cues such as temperature changes and glucose levels, suggesting a role as a sensor-integrator of internal physiological states affecting feeding behaviours. Part 4 focuses on the endocannabinoid system as a potential modulator of vagal tone in the context of obesity. Given the expression of CB1 receptor (CB1R) on vagal afferents and its established role in appetite regulation, we evaluated the anorectic effects of CB1R ligands in both controls and SDV mice. Surprisingly, CB1R blockade, reduced food intake in obese mice regardless of vagal integrity, thus indicating that these effects are not primarily mediated by the vagus nerve but may involve alternative central and/or peripheral targets. This challenges prevailing assumptions regarding the vagal involvement in endocannabinoid-driven feeding behaviours and points to the existence of alternative circuits which need to be further explored.Together, this thesis supports a paradigm shift from a brain-centric to a more integrative gut-brain framework for understanding reward, memory and metabolic disorders. We highlight the vagus nerve as an integrative node for peripheral signals that influences central reward circuits and behaviours. Furthermore, we identify non-canonical circuits, such as the PBN-NAc axis, as novel contributors to feeding and reward processing. These insights underline the therapeutic potential of targeting vagal and peripheral pathways in the treatment of obesity, addiction, and their related disorders. This work underscores the importance of incorporating peripheral metabolic, nutrient, and microbial signals in the study of brain functions.
L'axe intestin-cerveau, via le nerf vague, émerge comme un modulateur clé des processus homéostatiques et hédoniques. Cette thèse explore le rôle de l'axe vagal intestin-cerveau dans les adaptations moléculaires, cellulaires et comportementales liées à la récompense, afin de révéler de nouvelles pistes mécanistiques et thérapeutiques pour les troubles métaboliques et de récompense. La partie 1 examine les conséquences d'une rupture de la signalisation vagale par vagotomie subdiaphragmatique (SDV) chez la souris. À l'aide de la photométrie fibrée (pour la dynamique de la dopamine), de l'électrophysiologie, d'analyses comportementales, cellulaires et morphologiques, nous montrons que cette communication vagale régule les processus de récompense et leurs mécanismes intrinsèques, induits par l'alimentation ou les drogues d'abus. La SDV altère la structure et fonction du système DAergique mésolimbique, notamment : les propriétés électrophysiologiques des neurones à DA de l'aire tegmentale ventrale, des neurones dopaminoceptifs du noyau accumbens (NAc), la dynamique de la DA induite par la nourriture ou les psychostimulants, ainsi que la morphologie des neurones du NAc. Sur le plan comportemental, la SDV réduit la frénésie alimentaire, les réponses aux psychostimulants et altère le conditionnement associé à la récompense. Ces données soulignent la nécessité de l'axe vagal intéroceptif dans la modulation des processus de la DA et de récompense. La partie 2 explore l'impact de la SDV sur la mémoire. Comme rapporté dans notre publication, la SDV altère certains processus cognitifs spécifiques, accompagnés de réarrangements cellulaires, moléculaires et fonctionnels dans l'hippocampe. Cela indique que la communication vagale intéroceptive participe à certains aspects de la formation mnésique. La partie 3 s'intéresse aux voies centrales alternatives au système mésolimbique dans la régulation de la prise alimentaire et de l'homéostasie énergétique. Par des traçages viraux, nous avons identifié une nouvelle projection monosynaptique, du noyau parabrachial (PBN) vers le NAc. Pour caractériser cette voie, nous utilisons une activation chimiogénétique ciblée de ce circuit. L'imagerie calcique in vivo a révélé que ce circuit répond à la prise alimentaire et à des signaux périphériques tels que la température ou la glycémie, suggérant son rôle intégrateur d'états physiologiques internes influençant le comportement alimentaire. La Partie 4 s'axe sur le système endocannabinoïde comme modulateur potentiel du tonus vagal dans l'obésité. Étant donné l'expression du récepteur CB1 (CB1R) par les afférences vagales et son rôle établit dans la régulation de l'alimentation, nous avons testé les effets anorexigènes de ligands de CB1R chez des souris témoins et SDV. De manière inattendue, le blocage de CB1R réduit la prise alimentaire chez les souris obèses, indépendamment de l'intégrité vagale, suggérant que ces effets ne dépendent pas principalement du nerf vague mais impliquent d'autres cibles centrales et/ou périphériques. Ces résultats remettent en question les hypothèses actuelles sur le rôle du nerf vague dans la régulation endocannabinoïde de l'appétit. Cette thèse propose un changement de paradigme, passant d'une vision centrale à une approche intégrative de l'axe intestin-cerveau pour comprendre les troubles de la récompense, de la mémoire et du métabolisme. Nos données soulignent le rôle clé du nerf vague comme nœud intégratif des signaux périphériques influençant les circuits centraux de la récompense. Nous identifions des circuits non-canoniques, tel que l'axe PBN-NAc, comme nouveaux contributeurs de la prise alimentaire et de la récompense. Cela souligne le potentiel thérapeutique des voies vagales et périphériques dans le traitement de l'obésité, des addictions et des troubles associés. Ce travail renforce l'importance d'intégrer les signaux métaboliques, nutritionnels et microbiens périphériques dans l'étude des fonctions cérébrales.
Mots clés
Domaines
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