Methodological challenges in indirect treatment comparisons : external control group and dose-response network meta-analysis
Défis méthodologiques dans les comparaisons indirectes de traitements : groupe contrôle externe et méta-analyse en réseau dose réponse
Résumé
In a context of expanding therapeutic options, drug repurposing, and increasing sub-classification of diseases, randomized clinical trials (RCTs) are reaching their limits. It has become unrealistic to conduct an RCT for every possible treatment combination and for all target populations. The high cost, logistical complexity, and duration of such studies make it difficult to comprehensively evaluate all potential therapeutic strategies. Indirect comparisons—where treatments not directly compared within the same trial are evaluated—emerge as a relevant methodological alternative for assessing treatment effectiveness. Among these approaches, two stand out: single-arm trials with external control arms and network meta-analyses. The first part of this thesis focuses on single-arm trials with external controls. It presents their theoretical framework and addresses a major methodological challenge: the increasing use of proxy outcomes in external data sources derived from routine care. For instance, clinical response may be recorded in the external control group instead of tumor response assessed by RECIST criteria in the experimental group. This discrepancy is conceptualized as a measurement error, for which we evaluate the impact on treatment effect estimation and propose a specific correction method, assessed through simulations and a practical example. The second part investigates, through simulations, the impact of small sample sizes—common in this type of study—as well as the consequences of model misspecification. The third part addresses anchored indirect comparisons within the framework of network meta-analysis. After outlining the key assumptions and classical estimation methods, we focus on dose–response network meta-analyses. We propose an adaptation of a flexible modeling approach using restricted cubic splines, particularly suited for continuous outcomes in psychiatry, where measurement scales must be standardized to allow valid comparisons.
Dans un contexte d'élargissement des options thérapeutiques, de repositionnement des médicaments et de sub-classification de pathologies, les essais cliniques randomisés montrent leurs limites Il devient en effet irréaliste de mener un ECR pour chaque combinaison possible de traitements et pour l’ensemble des populations cibles. Le coût, la complexité logistique et la durée de ces études rendent difficile une évaluation exhaustive de toutes les stratégies thérapeutiques envisageables. Les comparaisons indirectes, qui consistent à évaluer des traitements n’ayant pas été directement comparés dans un même essai, apparaissent comme une alternative méthodologique pertinente pour estimer l’efficacité des interventions. Parmi ces approches, on distingue notamment les essais monobras à groupe contrôle externe et les méta-analyses en réseau. La première partie de cette thèse est consacrée aux essais monobras à groupe contrôle externe. Elle en présente le cadre théorique, puis s’intéresse à un enjeu méthodologique majeur : l’utilisation croissante de critères de jugement « proxy » dans les données externes issues des soins courants. Par exemple, la réponse clinique est recueillie dans le soin courant pour le groupe contrôle externe, à la place de la réponse tumorale selon les critères RECIST dans le groupe expérimental. Ce décalage est conceptualisé comme une erreur de mesure, pour laquelle nous évaluons son impact sur l’estimation de l’effet traitement et proposons une méthode de correction spécifique, évaluée par simulations et un exemple appliqué. La deuxième partie s’attache à étudier, via des simulations, l’impact du faible échantillon, fréquente dans ce type d’étude, ainsi que les conséquences d’une mauvaise spécification des modèles statistiques utilisés. La troisième partie traite des comparaisons indirectes ancrées à travers le cadre des méta-analyses en réseau. Après avoir rappelé les hypothèses fondamentales et les méthodes d’estimation classiques, nous nous concentrons sur les méta-analyses en réseau avec modélisation dose-effet. Nous y proposons une adaptation d’une approche flexible fondée sur l’utilisation de splines cubiques restreintes, particulièrement adaptée aux critères de jugement continus en psychiatrie, où les échelles de mesure doivent être harmonisées pour permettre des comparaisons valides.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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