Identification of anti-cancer and anti-viral enzyme inhibitors from coastal, terrestrial plants and algae using a magnetic bead-grafted enzyme ligand capture strategy
Identification d'inhibiteurs d'enzymes anticancéreux et antiviraux provenant de plantes côtières, terrestres et d'algues à l'aide d'une stratégie de capture de ligands avec des enzymes greffées sur des billes magnétiques
Résumé
This thesis work proposes the identification of protease inhibitors with anticancer and antiviral potential derived from natural resources, specifically coastal plants and marine macroalgae. Utilizing an innovative ligand fishing strategy based on enzymes immobilized on magnetic beads, the research presents a targeted approach to accelerate the discovery of bioactive compounds and their therapeutic applications. Proteases, critical enzymes in various physiological and pathological processes, are significant targets for therapeutic intervention in diseases such as cancer and viral infections. Dysregulation of these enzymes contributes to tumor progression, metastasis, and viral replication. Despite their pharmaceutical potential, challenges such as specificity, resistance, and scalability persist in the discovery of effective protease inhibitors. This thesis addresses these challenges by developing and applying advanced ligand-fishing methodologies to streamline the identification and characterization of these inhibitors. The work is divided into three main objectives.The first objective demonstrates the application of ligand-fishing strategies to identify anticancer compounds from natural resources. The second focuses on the identification of peptidic inhibitors of the SARS-CoV-2 3CL protease from the hydroalcoholic extract of Fucus ceranoides L., a marine macroalgae. The third explores the potential of Brazilian plants, specifically bromeliaceae species, as sources of matrix metalloprotease inhibitors for metastatic melanoma. While preliminary findings from the bromeliaceae study are promising, the ligand fishing experiments for this study have yet to be conducted, highlighting an important area for future investigation. The findings underscore the effectiveness of ligand fishing as a transformative tool in drug discovery, enabling the direct correlation of enzyme-ligand interactions to biological activity. The methodology integrates high-throughput screening with specificity and sensitivity, offering significant advantages over traditional compound identification methods. Furthermore, the research highlights the underutilized potential of natural bioresources as reservoirs of novel therapeutic agents, aligning with global sustainability goals. This work contributes to the broader scientific discourse by bridging traditional phytochemical research with advanced biotechnological applications. It demonstrates the value of interdisciplinary approaches in addressing contemporary health challenges and provides a robust foundation for the continued exploration of natural products in therapeutic development. Future directions include expanding the application of ligand-fishing to other enzymatic targets, integrating computational tools to enhance predictive accuracy, and conducting in-depth pharmacological evaluations to translate these findings into clinical applications. In conclusion, this research establishes a novel framework for the discovery of protease inhibitors from natural sources, emphasizing the therapeutic potential of marine macroalgae and coastal medicinal plants. By leveraging innovative methodologies and promoting sustainable practices, this work paves the way for advancements in the treatment of cancer and viral infections.
Cette thèse doctorale explore l’identification d’inhibiteurs de protéases anticancéreux et antiviraux issus de ressources naturelles, notamment des plantes côtières et macroalgues marines. En utilisant la stratégie innovante de "ligand fishing", basée sur l'immobilisation d'enzymes sur des billes magnétiques, cette recherche vise à surmonter les défis classiques liés à la découverte de nouveaux composés bioactifs. Les protéases sont des cibles thérapeutiques majeures en raison de leur implication dans des processus physiopathologiques tels que la progression tumorale et la réplication virale. Cependant, la spécificité, la résistance et la complexité des approches conventionnelles compliquent l’identification d’inhibiteurs efficaces. Cette thèse met en avant une approche novatrice permettant d’associer directement interactions enzyme-ligand et activité biologique, accélérant ainsi leur caractérisation. L’étude se concentre d’abord sur l’optimisation de la stratégie de "ligand fishing" pour identifier des composés bioactifs. Cette approche a démontré son efficacité dans la sélection de molécules à potentiel anticancéreux, notamment face à la chimiorésistance du mélanome humain. Ensuite, elle met en lumière l’utilisation de l’extrait hydroalcoolique de Fucus ceranoides L. pour isoler des inhibiteurs peptidiques ciblant la protéase 3CL du SARS-CoV-2. Ces interactions enzymatiques prometteuses démontrent la capacité des macroalgues à fournir des composés naturels à activité antivirale, un apport pertinent dans le contexte actuel de la COVID-19. Enfin, la thèse explore le potentiel d’espèces de broméliacées brésiliennes dans l’inhibition des métalloprotéinases de la matrice (MMP), cibles impliquées dans le mélanome métastatique. Bien que les résultats préliminaires soient encourageants, les expériences de "ligand fishing" restent à mener, ouvrant la voie à des recherches complémentaires. Les résultats obtenus apportent plusieurs avancées méthodologiques et scientifiques. L’immobilisation enzymatique sur billes magnétiques a montré une stabilisation efficace des interactions ligand-cible. Le criblage à haut débit combiné au "ligand fishing" a permis de surmonter les limites des approches classiques en termes de sensibilité et de spécificité. De plus, les macroalgues et plantes côtières se révèlent être des réservoirs sous-exploités de nouveaux agents thérapeutiques. Cette thèse souligne l’importance d’une approche interdisciplinaire combinant chimie analytique, biotechnologie et pharmacologie dans la découverte de médicaments. Elle met également en avant la valorisation durable des ressources marines et végétales locales, contribuant ainsi à une utilisation responsable de la biodiversité. Les perspectives futures incluent l’élargissement du "ligand fishing" à d’autres cibles enzymatiques impliquées dans des pathologies majeures. L’intégration d’outils informatiques avancés, comme le docking moléculaire et l’apprentissage automatique, pourrait affiner la prédiction des interactions ligand-cible. Enfin, des études pharmacologiques approfondies, incluant des tests in vivo, seront nécessaires pour valider l’efficacité et la sécurité des composés identifiés. En conclusion, cette thèse apporte une contribution significative à l’étude des inhibiteurs de protéases et établit une méthodologie robuste pour la découverte de composés bioactifs d’origine naturelle. Elle met en lumière le potentiel thérapeutique des macroalgues et plantes côtières, tout en insistant sur l’importance des pratiques durables et de la collaboration scientifique dans la recherche biomédicale
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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