Impact of acute and chronic consumption of psychoactive medications on cognitive functions : a behavioral and pharmacokinetic study in rats
Ιmpact de la cοnsοmmatiοn aiguë chrοnique de médicaments à effets psychοactifs sur les fοnctiοns cοgnitives : étude cοmpοrtementale et pharmacοcinétique chez le rat
Résumé
Opioid analgesics such as tramadol and selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants, particularly paroxetine and sertraline, are widely prescribed for long-term use in elderly patients. Due to significant age-related pharmacokinetic and pharmacodynamic variability, the risks of overexposure to these drugs are common in this population. At the same time, the use of these psychoactive substances is often associated with risks of acute and chronic neurocognitive disorders, without a formal causal link being established in clinical practice due to numerous confounding factors related to multiple pathologies and polypharmacy. Animal models are a relevant approach for studying the specific effects of a drug in isolation and exploring the relationship between drug exposure and cognitive impairment. The objective of this thesis was to evaluate the consequences of acute and chronic administration of tramadol, paroxetine, and sertraline on several cognitive processes and to relate them to systemic exposure in rats. In order to specifically evaluate the effects of overexposure, which is often frequent in elderly subjects, adult rats were given supratherapeutic doses. Acute administration of tramadol and paroxetine induced locomotor hyperactivity and stereotypical behaviors, suggesting a state of confusion in the animals. Chronic administration of tramadol led to persistent deficits in episodic memory, and chronic administration of paroxetine led to impaired cognitive flexibility. In both cases, systemic accumulation was associated with these behavioral disturbances. Apart from hyperactivity after acute administration, sertraline did not cause cognitive deficits. The pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of these substances could explain these differential results. These results highlight the importance of taking these data into account when prescribing this type of medication, particularly in elderly patients at risk of cognitive impairment. Therapeutic monitoring by measuring blood concentrations in this elderly population could help avoid overexposure and the risk of developing cognitive impairment.
Les antalgiques opioïdes tels que le tramadol et les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, notamment la paroxétine et la sertraline, sont largement prescrits au long cours chez les sujets âgés. En raison d’importants facteurs de variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique liés à l’âge, les risques de surexposition à ces médicaments sont fréquents dans cette population. Parallèlement, l’utilisation de ces substances psychoactives est souvent associée à des risques de troubles neurocognitifs aigus et chroniques, sans qu’un lien de causalité formel puisse être établi en clinique, du fait de nombreux facteurs confondants liés à la polypathologie et à la polymédication. Les modèles animaux constituent une approche pertinente pour étudier les effets propres d’un médicament isolement et explorer la relation entre exposition médicamenteuse et altérations cognitives. L’objectif de cette thèse était d’évaluer les conséquences de l’administration aiguë et chronique de tramadol, paroxétine et sertraline, sur plusieurs processus cognitifs et de les mettre en relation avec l’exposition systémique des rats. Afin d’évaluer spécifiquement les effets de la surexposition souvent fréquente chez le sujet âgé, des rats adultes ont reçu des doses suprathérapeutiques. L’administration aiguë de tramadol et de paroxétine a induit une hyperactivité locomotrice et des comportements stéréotypés, suggérant un état de type confusionnel des animaux. L’administration chronique de tramadol a entrainé des déficits persistants de la mémoire de type épisodique et celle de paroxétine a généré une altération de la flexibilité cognitive. Dans les deux cas, une accumulation systémique était associée à ces perturbations comportementales. En dehors d’une hyperactivité après administration aiguë, la sertraline n’a pas provoqué de déficit cognitif. Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de ces substances pourraient expliquer ces résultats différentiels. Ces résultats soulignent l’importance de prendre en compte ces données lors de la prescription de ce type de médicaments et plus particulièrement chez le sujet âgé, à risque de troubles cognitifs. Le suivi thérapeutique par la mesure de concentrations sanguines dans cette population âgée, pourraient permettre d’éviter la surexposition et le risque de développer des troubles cognitifs.
Domaines
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