Fear memory engrams in the Anterior Cingulate Cortex : Understanding how the ACC may predict when the threat occurs
Mémoire de peur dans le cortex cingulaire antérieur : Comprendre comment l’ACC peut prédire quand une menace va avoir lieu
Résumé
Memory allows animals and humans to use past experiences to direct future actions and adapt flexibly in changing environments. Modern neuroscience increasingly sees memory as a predictive system: one that detects patterns in experiences to anticipate upcoming events and prepare appropriate responses. This predictive ability depends heavily on the brain’s capacity to encode temporal structure, which not only shows what happened but also indicates when it is expected to occur. Thus, temporal information is a crucial part of memory that influences behavior across various species.Fear learning is a type of memory that provides a powerful framework for exploring temporal prediction. Contextual conditioning teaches animals that a context signals an upcoming unconditioned stimulus (US), such as a foot shock. Crucially, they learn the timing between multiple US presentations. This temporal map greatly influences the timing and strength of defensive responses like freezing. During recall, some animals freeze immediately upon entering the context, indicating a contextual approach, while others freeze later, aligning with the predicted US timing, suggesting a temporal strategy. These behavioral differences highlight the importance of temporal processing in fear memory and reveal underlying diversity in neural computations.Fear memories are stored in dispersed neural groups, also called "memory engrams," which activate after the experience and during recall. Recall reopens the reconsolidation window when memories can be updated, strengthened, or erased. This process is especially important for cortical regions like the anterior cingulate cortex, which are repeatedly involved in expressing remote memory. Recent research shows that cortical engrams change over days and months, and each recall can either stabilize or alter their activation patterns. The anterior cingulate cortex is part of the medial prefrontal cortex and serves as a key hub for integration tasks. However, its exact role in predicting dangers during natural behaviors is still not fully understood.Another open question is the role of US‑responsive neurons in the ACC. This group of neurons (US1 responsive cells) shows strong responses specifically during the aversive event and may form part of the cortical component of the fear engram. Their reactivation during recent and remote recall could reveal how aversive memory traces change over time and whether recall episodes affect their stability. The dynamics of US‑responsive ensembles in the ACC and their relationship to behavioral variability remain largely unexplored. Finally, there are notable individual differences among animals in the timing of freezing during recall; some show early, context-driven freezing, while others display delayed, temporally aligned freezing. Whether these behavioral differences relate to distinct patterns of ACC activity or US-ensemble reactivation remains unknown.My thesis addresses these gaps by combining longitudinal calcium imaging with detailed behavioral quantification to explore how the ACC encodes and updates temporal predictions of threat. It also examines how recall history influences ACC population dynamics, ACC-behavior coupling, and the stability of US-responsive ensembles by comparing animals that had a recent recall session in the shock-associated context to those that did not. Together, these analyses aim to clarify the role of the ACC in temporal prediction, fear regulation, and the long-term organization of aversive memory engrams.
La mémoire permet aux animaux et aux humains d’exploiter leurs expériences passées pour guider leurs comportements futurs et s’adapter à des environnements changeants. Les neurosciences contemporaines considèrent de plus en plus la mémoire comme un système prédictif, capable d’extraire des régularités de l’expérience afin d’anticiper les événements à venir et de préparer des réponses adaptées. Cette fonction prédictive repose en grande partie sur l’encodage de la structure temporelle des événements, qui informe non seulement sur ce qui s’est produit, mais aussi sur le moment attendu de son occurrence. Les informations temporelles constituent ainsi une composante essentielle de la mémoire et jouent un rôle déterminant dans le contrôle du comportement.L’apprentissage de la peur offre un cadre expérimental privilégié pour étudier la prédiction temporelle. Lors du conditionnement contextuel, les animaux apprennent qu’un contexte spécifique prédit la survenue d’un stimulus inconditionnel aversif, tel qu’un choc électrique. Ils acquièrent également des informations précises sur le timing de ce stimulus au fil des répétitions. Cette carte temporelle influence fortement l’expression des réponses défensives, notamment l’immobilisation. Lors du rappel, certains animaux se figent immédiatement à l’entrée dans le contexte, traduisant une stratégie contextuelle, tandis que d’autres présentent une immobilisation retardée, alignée sur le moment attendu du stimulus aversif, suggérant une stratégie temporelle. Cette variabilité comportementale souligne l’importance du traitement du temps dans la mémoire de la peur et suggère l’existence de calculs neuronaux distincts.Les souvenirs de peur sont stockés dans des ensembles neuronaux distribués, appelés engrammes mnésiques, qui s’activent lors de l’apprentissage et du rappel. Chaque rappel rouvre une fenêtre de reconsolidation durant laquelle la mémoire peut être modifiée, renforcée ou affaiblie. Ce processus est particulièrement pertinent pour les régions corticales impliquées dans l’expression à long terme de la mémoire, telles que le cortex cingulaire antérieur (ACC). Des travaux récents indiquent que les engrammes corticaux évoluent au fil du temps et que les rappels successifs peuvent stabiliser ou remodeler leurs dynamiques d’activation. Bien que l’ACC, composante du cortex préfrontal médian, soit reconnue comme une région clé d’intégration, son rôle précis dans la prédiction temporelle de la menace reste mal compris.Une question centrale concerne le rôle des neurones sensibles au stimulus inconditionnel dans l’ACC. Ces neurones, activés préférentiellement lors de l’événement aversif, pourraient constituer une composante essentielle de l’engramme cortical de la peur. Leur réactivation lors de rappels récents et distants pourrait révéler comment les traces mnésiques aversives évoluent dans le temps et comment l’historique de rappel influence leur stabilité.Ma thèse vise à combler ces lacunes en combinant imagerie calcique longitudinale et analyse comportementale fine afin d’examiner comment l’ACC encode et met à jour les prédictions temporelles de danger. Elle étudie également l’impact de l’historique des rappels sur la dynamique des populations neuronales de l’ACC, leur couplage au comportement et la stabilité des ensembles réactifs au stimulus aversif. Ces travaux cherchent à clarifier le rôle de l’ACC dans la régulation de la peur, la prédiction temporelle et l’organisation à long terme des engrammes de mémoire aversive.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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