Modélisation probabiliste en biologie moléculaire et cellulaire - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2012

Probabilist modelization in molecular and cellular biology

Modélisation probabiliste en biologie moléculaire et cellulaire

Résumé

The importance of stochasticity in gene expression has been widely shown recently. We will first review the most important related work to motivate mathematical models that takes into account stochastic effects. Then, we will study two particular models where stochasticity induce interesting behavior, in accordance with experimental results: a bursting dynamic in a self-regulating gene expression model; and the emergence of heterogeneity from a homogeneous pool of protein by post-translational modification.\\ In Chapter I, we studied a standard gene expression model, at three variables: DNA, messenger RNA and protein. DNA can be in two distinct states, ''ON'' and ''OFF''. Transcription (production of mRNA) can occur uniquely in the ''ON'' state. Translation (production of protein) is proportional to the quantity of mRNA. Then, the quantity of protein can regulate in a non-linear fashion these production rates. We used convergence theorem of stochastic processes to highlight different behavior of this model. Hence, we rigorously proved the bursting phenomena of mRNA and/or protein. Limiting models are then hybrid model, piecewise deterministic with Markovian jumps. We studied the long time behavior of these models and proved convergence toward a stationary state. Finally, we studied in detail a reduced model, explicitly calculated the stationary distribution and studied its bifurcation diagram. Our two main results are 1) to highlight stochastic effects by comparison with deterministic model; 2) To give back a theoretical tool to estimate non-linear regulation function through an inverse problem.\\ In Chapter II, we studied a probabilistic version of an aggregation-fragmentation model. This version allows a definition of nucleation in agreement with biological model for Prion disease. To study the nucleation, we used a stochastic version of the Becker-Döring model. In this model, aggregation is reversible and through attachment/detachment of a monomer. The nucleation time is defined as a waiting time for a nuclei (aggregate of a fixed size, this size being a parameter of the model) to be formed. In this work, we characterized the law of the nucleation time. The probability distribution of the nucleation time can take various forms according parameter values: exponential, bimodal or Weibull. We also highlight two important phenomena for the mean nucleation time. Firstly, the mean nucleation time is a non-monotone function of the aggregation kinetic parameter. Secondly, depending of parameter values, the mean nucleation time can be strongly or very weakly correlated with the initial quantity of monomer. These characterizations are important for 1) explaining weak dependence in initial condition observed experimentally; 2) deducing some parameter values from experimental observations. Hence, this study can be directly applied to biological data. Finally, concerning a polymerization-fragmentation model, we proved a convergence theorem of a purely discrete model to hybrid model, which may be useful for numerical simulations as well as a theoretical study.
De nombreux travaux récents ont démontré l'importance de la stochasticité dans l'expression des gènes à différentes échelles. On passera tout d'abord en revue les principaux résultats expérimentaux pour motiver l'étude de modèles mathématiques prenant en compte des effets aléatoires. On étudiera ensuite deux modèles particuliers où les effets aléatoires induisent des comportements intéressants, en lien avec des résultats expérimentaux: une dynamique intermittente dans un modèle d'auto-régulation de l'expression d'un gène; et l'émergence d'hétérogénéité à partir d'une population homogène de protéines par modification post-traductionnelle.\\ Dans le Chapitre I, nous avons étudié le modèle standard d'expression des gènes à trois variables: ADN, ARN messager et protéine. L'ADN peut être dans deux états, respectivement ''ON'' et ''OFF''. La transcription (production d'ARN messagers) peut avoir lieu uniquement dans l'état ''ON''. La traduction (production de protéines) est proportionnelle à la quantité d'ARN messager. Enfin la quantité de protéines peut réguler de manière non-linéaire les taux de production précédent. Nous avons utilisé des théorèmes de convergence de processus stochastique pour mettre en évidence différents régimes de ce modèle. Nous avons ainsi prouvé rigoureusement le phénomène de production intermittente d'ARN messagers et/ou de protéines. Les modèles limites obtenues sont alors des modèles hybrides, déterministes par morceaux avec sauts Markoviens. Nous avons étudié le comportement en temps long de ces modèles et prouvé la convergence vers des solutions stationnaires. Enfin, nous avons étudié en détail un modèle réduit, calculé explicitement la solution stationnaire, et étudié le diagramme de bifurcation des densités stationnaires. Ceci a permis 1) de mettre en évidence l'influence de la stochasticité en comparant aux modèles déterministes; 2) de donner en retour un moyen théorique d'estimer la fonction de régulation par un problème inverse. \\ Dans le Chapitre II, nous avons étudié une version probabiliste du modèle d'agrégation-fragmentation. Cette version permet une définition de la nucléation en accord avec les modèles biologistes pour les maladies à Prion. Pour étudier la nucléation, nous avons utilisé une version stochastique du modèle de Becker-Döring. Dans ce modèle, l'agrégation est réversible et se fait uniquement par attachement/détachement d'un monomère. Le temps de nucléation est définit comme le premier temps où un noyau (c'est-à-dire un agrégat de taille fixé, cette taille est un paramètre du modèle) est formé. Nous avons alors caractérisé la loi du temps de nucléation dans ce modèle. La distribution de probabilité du temps de nucléation peut prendre différente forme selon les valeurs de paramètres: exponentielle, bimodale, ou de type Weibull. Concernant le temps moyen de nucléation, nous avons mis en évidence deux phénomènes importants. D'une part, le temps moyen de nucléation est une fonction non-monotone du paramètre cinétique d'agrégation. D'autre part, selon la valeur des autres paramètres, le temps moyen de nucléation peut dépendre fortement ou très faiblement de la quantité initiale de monomère . Ces caractérisations sont importantes pour 1) expliquer des dépendances très faible en les conditions initiales, observées expérimentalement; 2) déduire la valeur de certains paramètres d'observations expérimentales. Cette étude peut donc être appliqué à des données biologiques. Enfin, concernant un modèle de polymérisation-fragmentation, nous avons montré un théorème limite d'un modèle purement discret vers un modèle hybride, qui peut-être plus utile pour des simulations numériques, ainsi que pour une étude théorique.
Fichier principal
Vignette du fichier
masterv3.pdf (5.5 Mo) Télécharger le fichier
yvinec_soutenance.pdf (3.07 Mo) Télécharger le fichier
Format : Autre
Loading...

Dates et versions

tel-00749633 , version 1 (07-11-2012)
tel-00749633 , version 2 (07-03-2015)

Identifiants

  • HAL Id : tel-00749633 , version 1
  • PRODINRA : 267174

Citer

Romain Yvinec. Modélisation probabiliste en biologie moléculaire et cellulaire. Probabilités [math.PR]. Université Claude Bernard - Lyon I, 2012. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-00749633v1⟩
1391 Consultations
1152 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More