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Thèse Année : 2013

Statistical properties of parasite density estimators in malaria and field applications

Propriétés statistiques des estimateurs de la densité parasitaire dans les études portant sur le paludisme et applications opérationnelles

Résumé

Malaria is a devastating global health problem that affected 219 million people and caused 660,000 deaths in 2010. Inaccurate estimation of the level of infection may have adverse clinical and therapeutic implications for patients, and for epidemiological endpoint measurements. The level of infection, expressed as the parasite density (PD), is classically defined as the number of asexual parasites relative to a microliter of blood. Microscopy of Giemsa-stained thick blood smears (TBSs) is the gold standard for parasite enumeration. Parasites are counted in a predetermined number of high-power fields (HPFs) or against a fixed number of leukocytes. PD estimation methods usually involve threshold values; either the number of leukocytes counted or the number of HPFs read. Most of these methods assume that (1) the distribution of the thickness of the TBS, and hence the distribution of parasites and leukocytes within the TBS, is homogeneous; and that (2) parasites and leukocytes are evenly distributed in TBSs, and thus can be modeled through a Poisson-distribution. The violation of these assumptions commonly results in overdispersion. Firstly, we studied the statistical properties (mean error, coefficient of variation, false negative rates) of PD estimators of commonly used threshold-based counting techniques and assessed the influence of the thresholds on the cost-effectiveness of these methods. Secondly, we constituted and published the first dataset on parasite and leukocyte counts per HPF. Two sources of overdispersion in data were investigated: latent heterogeneity and spatial dependence. We accounted for unobserved heterogeneity in data by considering more flexible models that allow for overdispersion. Of particular interest were the negative binomial model (NB) and mixture models. The dependent structure in data was modeled with hidden Markov models (HMMs). We found evidence that assumptions (1) and (2) are inconsistent with parasite and leukocyte distributions. The NB-HMM is the closest model to the unknown distribution that generates the data. Finally, we devised a reduced reading procedure of the PD that aims to a better operational optimization and a practical assessing of the heterogeneity in the distribution of parasites and leukocytes in TBSs. A patent application process has been launched and a prototype development of the counter is in process.
Le paludisme est un problème de santé mondial dévastateur qui a touché 219 millions de personnes et causé 660 000 décès en 2010. Une estimation inexacte du niveau d'infection peut avoir des conséquences cliniques et thérapeutiques néfastes pour les patients, ainsi que pour les mesures des paramètres épidémiologiques. Le niveau d'infection, exprimé par la densité parasitaire (DP), est classiquement défini comme le nombre de parasites asexués par microlitre de sang. La microscopie de frottis sanguins épais colorés au Giemsa (TBS) est l'étalon-or pour le dénombrement des parasites. Les parasites sont comptés dans un nombre prédéterminé de champs à haute puissance (HPF) ou par rapport à un nombre fixe de leucocytes. Les méthodes d'estimation du DP font généralement intervenir des valeurs seuils ; soit le nombre de leucocytes comptés, soit le nombre de HPF lus. La plupart de ces méthodes supposent que (1) la distribution de l'épaisseur du TBS, et donc la distribution des parasites et des leucocytes dans le TBS, est homogène ; et que (2) les parasites et les leucocytes sont distribués uniformément dans les TBS, et peuvent donc être modélisés par une distribution de Poisson. La violation de ces hypothèses entraîne généralement une surdispersion. Premièrement, nous avons étudié les propriétés statistiques (erreur moyenne, coefficient de variation, taux de faux négatifs) des estimateurs de DP des techniques de comptage à seuil couramment utilisées et évalué l'influence des seuils sur le rapport coût-efficacité de ces méthodes. Deuxièmement, nous avons constitué et publié le premier ensemble de données sur le nombre de parasites et de leucocytes par HPF. Deux sources de surdispersion des données ont été étudiées : l'hétérogénéité latente et la dépendance spatiale. Nous avons pris en compte l'hétérogénéité non observée dans les données en considérant des modèles plus flexibles qui permettent la surdispersion. Nous nous sommes particulièrement intéressés au modèle binomial négatif (NB) et aux modèles de mélange. La structure dépendante des données a été modélisée par des modèles de Markov cachés (HMM). Nous avons trouvé des preuves que les hypothèses (1) et (2) sont incompatibles avec les distributions de parasites et de leucocytes. Le NB-HMM est le modèle le plus proche de la distribution inconnue qui génère les données. Enfin, nous avons conçu une procédure de lecture réduite du DP qui vise à une meilleure optimisation opérationnelle et à une évaluation pratique de l'hétérogénéité de la distribution des parasites et des leucocytes dans les TBS. Un processus de demande de brevet a été lancé et un prototype de développement du compteur est en cours.
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Dates et versions

tel-01064071 , version 1 (15-09-2014)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01064071 , version 1

Citer

Imen Hammami. Statistical properties of parasite density estimators in malaria and field applications. Health. Université René Descartes - Paris V, 2013. English. ⟨NNT : 2013PA05T087⟩. ⟨tel-01064071⟩
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