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Thèse Année : 2015

Mechanisms of delayed wound healing in various models of human diseases

Les mécanismes de cicatrisation des plaies retardés dans les divers modèles de maladies humaines

van Tuan Nguyen

Résumé

Impaired wound healing is a major unsolved clinical problem in aging, diabetes, sickle cell disease (SCD), glucocorticoid (GC) therapy or Cushing syndrome.First, we investigated the mechanisms underlying SCD ulcers, using SAD transgenic mouse model with mutated human beta globin. Old SAD mice displayed delayed healing correlated with the severity of anemia and hemolysis, as in human SCD, related to impaired cutaneous angiogenesis and poor endothelial progenitor cell (EPC) mobilization from the bone marrow. CXCL12 secretion by keratinocytes and inflammatory cells in SAD wounds was low. Noticeably, local wound therapy with EPCs or with recombinant CXCL12 restored wound angiogenesis and healing in old SAD mice.Second, we questioned the role of mineralocorticoid receptor (MR) in wound healing and proposed that MR blockade could improve reepithelialization in pathological situations (GC-treated skin, diabetic mouse models); I also participated to the demonstration that MR blockade limits GC-induced epidermal atrophy in human skin. We used skin explants from mouse and humans, full thickness skin wounds on the back of mice, and analyzed wound closure after skin biopsy in healthy volunteers pre-treated with GC, as a post-hoc study of the SPIREPI clinical trial. We found that MR blockers can rescue the pathological delayed wound healing while they did not modify wound closure in normal condition. We show that the improvement of GC-induced wound healing delay by MR blockade involves restoration of keratinocyte proliferation and down-regulation of the epithelial sodium channel. These results suggest an important and entirely novel role for MR in to improve delayed wound closure.
Le retard de cicatrisation (RETCIC) est un problème clinique majeur, touchant les gens âgés, les diabétiques, drépanocytaires (DR), ou traités par les glucocorticoides (GC). Nous avons abordé les mécanismes des ulcères DR dans un modèle transgénique ayant un gène beta globine humain muté (SAD). Les souris SAD âgées ont un RETCIC corrélé au degré d'anémie et d'hemolyse, comme dans la DR humaine ; le RETCIC est lié à l'altération de l'angiogenèse cutanée et un faible recrutement de cellules endothéliales progénitrices (EPC) depuis la moelle. La sécrétion de CXCL12 dans la plaie par les kératinocytes et les cellules inflammatoires est diminuée. Fait notable, le traitement local de la plaie par des EPC ou du CXCL12 recombinant restaurent l'angiogenèse et une cicatrisation des souris SAD âgées. Nous avons ensuite abordé le rôle du récepteur minéralocorticoide dans la cicatrisation cutanée, et proposé ses antagonistes (MRA) pour améliorer le RETCIC en pathologie (traitement local GC, diabète murin); j'ai aussi participé à la démonstration de l'effet bénéfique des MRA sur l'atrophie épidermique GC-induite chez l'homme. A l'aide d'explants de peau murine et humaine, de plaies cutanées crées sur le dos de souris, et par l'analyse de la cicatrisation de biopsies chez le volontaire sain après traitement GC (étude post-hoc de l'essai SPIREPI), nous montrons que les MRA améliorent le RETCIC pathologique, et n'affectent pas la peau saine normale. Nous avons montré que l'effet bénéfique des MRA topiques implique une augmentation de la prolifération kératinocytaire et le canal sodium épithelial. Ces résultats montrent un rôle inédit et important du MR cutané dans la cicatrisation.
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Dates et versions

tel-01285303 , version 1 (09-03-2016)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01285303 , version 1

Citer

van Tuan Nguyen. Mechanisms of delayed wound healing in various models of human diseases. Human health and pathology. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2015. English. ⟨NNT : 2015PA066280⟩. ⟨tel-01285303⟩
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