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Thèse Année : 2019

Physiopathology and treatment of multiple system atrophy

Physiopathologie et traitement de l'atrophie multisystématisée

Résumé

Multiple system atrophy (MSA) is a rare, rapidly progressive neurodegenerative disease that affects numerous regions of the central nervous system, including the olivopontocerebellar and striatonigral systems as well as various autonomous nuclei of the brainstem. The pathological hallmark of MSA is the presence of oligodendroglial aggregates called glial cytoplasmic inclusions (GCI) whose main component is the protein ¦Á-synuclein. The neurodegenerative process leads to severe impairment of autonomic dysfunction, together with a varying degree of parkinsonian and cerebellar syndromes. There is currently no disease modifying therapy available. This PhD work focused, on the one hand, on preclinical approaches aiming to reduce the accumulation of ¦Á-synuclein in an animal model of MSA, and on the other hand, on a neuropathological analysis in patients with a slowly progressive subtype of the disease. Throughout the three years of work, we have assessed different therapeutic candidates in an animal model of MSA. Rapamycin, a drug known to enhance autophagy and protein clearance, showed only a partial neuroprotective effect against neural loss in our model. Nilotinib, a drug that had shown neuroprotective properties in a Parkinson¡¯s disease animal model, failed to modify the disease course in our study. Finally, we evaluated the combinations of two drugs that have already proven to reduce a-synuclein aggregation and protect neurons from degeneration, to assess whether they have synergistic properties.Keywords: Synuclein, Multiple system atrophy, glial cytoplasmic inclusions, post-mortem human brain study, rodent, translational approach, c-terminal truncation, phosphorylation, autophagy, protein aggregation
L'atrophie multisystematisée (AMS) est une maladie neurodégénérative rare et à évolution rapide qui affecte de nombreuses régions du système nerveux central, y compris les systèmes olivopontocérébelleux et striatonigral ainsi que divers noyaux autonomes du tronc cérébral. La caractéristique pathologique de l'AMS est la présence d'agrégats oligodendrogliaux appelés inclusions cytoplasmiques gliales dont le composant principal est la protéine a-synuclein. Le processus neurodégénératif conduit à une dysautonomie, ainsi qu'à un degré variable de syndromes parkinsoniens et cérébelleux. Il n'existe actuellement aucun traitement pour ralentir l'évolution de la maladie. Ce travail de thèse a porté, d'une part, sur des approches précliniques visant à réduire l'accumulation de l'a-synuclein dans un modèle de souris transgénique de l'AMS, et d'autre part, sur une analyse anatomo-pathologique chez des patients présentant une forme lentement progressive de la maladie. Tout au long de ces trois années de travail, nous avons évalué différents candidats thérapeutiques chez la souris transgénique de l'AMS. La rapamycine, un médicament connu pour stimuler l'autophagie et la clairance des protéines, n'a montré qu'un effet neuroprotecteur partiel contre la perte neurale dans notre modèle. Le nilotinib, un médicament qui avait démontré des propriétés neuroprotectrices dans un modèle rongeur de la maladie de Parkinson, n'a pas eu d'effet sur l'accumulation de l'a-synuclein et la neurodégénérescence. Enfin, nous avons évalué la combinaison de deux médicaments (anle138b et belnacasan) qui ont déjà démontré leur capacité à réduire l'agrégation de l'a-synucléine et à protéger les neurones de la dégénérescence, pour déterminer si elles ont des effets synergiques.
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Dates et versions

tel-02475736 , version 1 (12-02-2020)

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  • HAL Id : tel-02475736 , version 1

Citer

Miguel Lopez Cuina. Physiopathology and treatment of multiple system atrophy. Neurons and Cognition [q-bio.NC]. Université de Bordeaux, 2019. English. ⟨NNT : 2019BORD0217⟩. ⟨tel-02475736⟩
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