Metallo-drugs as nitric oxide (NO•) and/or nitroxyl(HNO) donors : development of new agents and investigation of anticancer, antihypertensive and antituberculosis activities - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Metallo-drugs as nitric oxide (NO•) and/or nitroxyl(HNO) donors : development of new agents and investigation of anticancer, antihypertensive and antituberculosis activities

Métallo-médicaments comme donneurs d'oxyde nitrique (NO•) et / ou de nitroxyle (HNO) : développement de nouveaux agents et investigation des activités anticancéreuses, antihypertensives et antituberculeuses

Résumé

Cancer, cardiovascular diseases and tuberculosis (TB) are major therapeutic challenges, for which various drug strategies have been developed, including the use of inorganic agents such as metallo-drugs and NO• (nitric oxide)/ HNO (nitroxyl). Within this prospect, the thesis objective addresses the design, synthesis, physical-chemical studies and biological evaluation of metal-based drugs capable of releasing NO• and/or HNO with pharmacological effects. Two types of organic platforms are thus envisaged as ligands in FeII/III complexes devised as potential sources of NO•/HNO: the spectator cyclam ligand (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane) and three reactive azine hydroxamic acid ligands (ArC(O)NHOH). The first chapter deals with the chemical reactivity of a trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]Cl2 complex, which is shown to decompose by releasing NO• under physiological pH and temperature conditions, the process being significantly accelerated upon light irradiation at 365 nm. In contrast, in vitro experiments in the presence of glutathione revealed that the same complex produces HNO. Angiogenesis studies showed that the complex is able to significantly inhibit the hypoxia-inducible factor (HIF-1a) induced by hypoxia or addition of a NO• donor (Spermine NONOate) in breast cancer cells: this result is consistent with a release of HNO by the nitrosyl complex. On the other hand, vasodilation assays using precontracted rat aortic rings revealed that the complex exhibits a relaxation IC50 of 910 nM, vs 24 nM for the reference drug, nitroprusside. The next chapters deal with the oxidation-promoted release of HNO from aromatic hydroxamic acids. Chapter 2 focuses on the oxidation mechanism of isonicotinoic, nicotinoic and pyrazinoic hydroxamic acids, mediated by potassium ferricyanide (K3[FeIII(CN)6]) in physiological pH conditions. It is shown that oxidative activation of aryl hydroxamic acids, mediated by FeIII, involves the production of the N,O-di(di)azinoylhydroxylamine intermediate with concomitant release of HNO, instead of the putative acyl nitroso species. The free hydroxamic acids were also evaluated for different biological activities and used as controls to be compared with iron complexes described in chapter 3. These pentacyanoferrate(II) complexes, Na3FeII(CN)5(ArCONHOH), initially devised as potential hybrid of isoniazid (INH, first-line anti-TB prodrug, for which the isonicotinoyl radical is the active metabolite) and delamanid (third-line anti-TB, for which HNO is the active metabolite), were synthesized and characterized by spectroscopic techniques, cyclic voltammetry, and DFT calculations. Using EPR and 1H NMR spectroscopy, oxidation of these FeII complexes with H2O2 was shown to result in the release of HNO and corresponding azinoic acids, through a likely intramolecular electron transfer. [...]
Le cancer, les maladies cardiovasculaires et la tuberculose (TB) sont des défis de santé majeurs pour lesquels diverses stratégies médicamenteuses ont été développées, y compris l'utilisation d'agents inorganiques tels que des complexes métalliques et l'oxyde nitrique (NO•) ou le nitroxyle (HNO). L'objectif de la thèse porte sur la conception, la synthèse, les études physico-chimiques et l'évaluation biologique de molécules à base de métaux capables de libérer NO• et/ou HNO avec des effets pharmacologiques. Deux types de plates-formes organiques sont envisagés comme ligands des complexes de fer, conçus comme sources potentielles de NO•/HNO : le ligand spectateur cyclam (1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane) et les ligands réactifs du type azine acide hydroxamique (ArC(O)NHOH). Le premier chapitre traite de la réactivité du complexe trans-[Fe(cyclam)(NO)Cl]Cl2, qui se décompose en libérant NO• à pH physiologique, le processus est accéléré par irradiation lumineuse à 365 nm. En revanche, des expériences in vitro en présence de glutathion ont révélé que le même complexe produit HNO. Des études d'angiogenèse ont montré que le complexe est capable d'inhiber le "facteur inductible par hypoxie" (HIF-1a) induit par hypoxie ou ajout d'un donneur de NO• (Spermine NONOate) dans les cellules cancéreuses du sein, résultat cohérent avec une libération de HNO. Des tests de vasodilatation, des anneaux aortiques de rat précontractés, ont révélé que le complexe présente une CI50 de relaxation de 910 nM, contre 24 nM pour le médicament de référence nitroprussiate. Les chapitres suivants traitent de la libération de HNO par oxydation d'acides hydroxamiques aromatiques. Le chapitre 2 se concentre sur le mécanisme d'oxydation des acides hydroxamiques isonicotinoïque, nicotinoïque et pyrazinoïque par le ferricyanure de potassium à pH physiologique. Il est montré que l'activation oxydante des acides hydroxamiques par des ions FeIII implique la production de l'intermédiaire N,O-di(di)azinoylhydroxylamine avec libération concomitante de HNO, au lieu de l'espèce hypothétique acyl nitroso. Les acides hydroxamiques ont été évalués pour différentes activités biologiques et utilisés comme témoins pour être comparés aux complexes de fer décrits au chapitre 3. Les complexes de type Na3FeII(CN)5(ArCONHOH), initialement conçus comme modèles de médicaments hybride d'isoniazide (INH, anti-TB, dont le radical isonicotinoyle est le métabolite actif) et du délamanide (anti-TB, dont HNO est le métabolite actif), ont été synthétisés et caractérisés par des techniques spectroscopiques, voltammétrie cyclique, et calculs DFT. En utilisant la spectroscopie RPE et RMN 1H, l'oxydation de ces complexes de FeII avec H2O2 s'est avérée entraîner la libération de HNO et des acides azinoïques correspondants, via un probable transfert d'électrons intramoléculaire. Contrairement à ce qui a été observé pour le complexe Na3[FeII(CN)5(INH)], aucun radical azinoyle n'a été produit à partir des complexes d'acide hydroxamiques. Les acides carboxyliques correspondants ont par contre été observés, en particulier l'acide pyrazinoïque, métabolite actif du pyrazinamide, un autre promédicament anti-TB: ce résultat est a priori pertinent pour le traitement de la TB résistante au pyrazinamide, car l'activation pourrait ainsi se produire sans l'aide de l'enzyme pyrazinamidase de Mycobacterium tuberculosis (Mtb). [...]
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03208714 , version 1 (26-04-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03208714 , version 1

Citer

Edinilton Muniz Carvalho. Metallo-drugs as nitric oxide (NO•) and/or nitroxyl(HNO) donors : development of new agents and investigation of anticancer, antihypertensive and antituberculosis activities. Organic chemistry. Université Paul Sabatier - Toulouse III, 2020. English. ⟨NNT : 2020TOU30217⟩. ⟨tel-03208714⟩
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