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Thèse Année : 2019

Mécanismes de progression pathologique de la stéatose hépatique induite par des mélanges de contaminants de l'environnement et d'alcool

Mechanisms of pathological progression of liver steatosis induced by mixture of environmental contaminants and alcohol

Résumé

The rate of obesity and NAFLD prevalence is growing proportionately. Considering other etiological factors of NAFLD, exposure to environmental contaminants has been described, in recent years, as an essential cause of NAFLD development and progression. Among these toxicants, benzo[a]pyrene (B[a]P), a widely distributed environmental pollutant, is believed to contribute in NAFLD pathogenesis. Another well-known hepatotoxicant and contributor of fatty liver disease is ethanol. It has already been described by our team that B[a]P and ethanol, even at low doses, exert hepatotoxicity notably upon co-exposure, and can lead to NAFLD progression, if liver is already compromised with steatosis in both in vitro (HepaRG and WIF-B9) and in vivo (zebrafish larva) models. Furthermore, several mechanisms, responsible for this pathological progression to steatohepatitis-like state have also been described by the team using two in vitro models. However, in vivo mechanisms underlying steatosis progression in response to B[a]P/ethanol co-exposure are yet not elucidated. In this context, we have used high fat diet (HFD)-fed zebrafish larva model to assess NAFLD pathogenesis. Our team has recently demonstrated that, in this zebrafish larva model, prior steatosis can progress to steatohepatitis-like state following co-exposure to 43 mM ethanol with 25 nM B[a]P for 7 days. With this in vivo model, we observed two important key mechanisms involved in NAFLD progression i.e. membrane remodeling and mitochondrial iron accumulation, likely associated with AhR activation. In conclusion, we proposed that membrane remodeling could act as an initial signaling element to induce this mitochondrial iron accumulation, hence mitochondrial dysfunction leading to cell death. Taking into account our results, one might propose that an iron-associated cell death, possibly ferroptosis, would be principally responsible for the NAFLD progression following B[a]P/ethanol co-exposure.
La prévalence des maladies non-alcooliques du foie (NAFLD) est en constante augmentation. Au-delà de l’obésité, d’autres facteurs de risques pour ces maladies ont été identifiés. Parmi eux, l'exposition aux contaminants environnementaux a récemment été décrite. L’un d’entre eux est le benzo[a]pyrène (B[a]P), un polluant environnemental largement répandu et considéré comme le chef de file des Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP). Notre équipe a déjà décrit, in vitro (HepaRG, WIF-B9) et in vivo (larve de poisson-zèbre), qu’une co-exposition au B[a]P et à l'éthanol, un autre agent hépatotoxique bien connu, même à de faibles doses, pouvait conduire à la progression pathologique d’une stéatose préalable vers la stéatohéaptite. En outre, ces études in vitro ont permis de proposer plusieurs mécanismes physiopathologiques pour expliquer ces effets. Cependant, les mécanismes in vivo n’ont pas encore été élucidés. Dans ce contexte, nous avons utilisé un modèle de larve de poisson-zèbre nourri avec un régime alimentaire riche en graisses pour lequel notre équipe a déjà démontré la transition de la stéatose vers la stéatohépatite suite à une exposition simultanée à 43 mM d'éthanol et à 25 nM de B[a]P pendant 7 jours. Dans ce modèle, nous avons montré l’implication de deux mécanismes-clés dans la progression de la NAFLD, à savoir le remodelage de la membrane et l’accumulation de fer mitochondrial, deux processus étroitement liés à l’activation du récepteur AhR. En conclusion, nous proposons que le remodelage de la membrane puisse agir comme élément de signalisation initial pour induire cette accumulation de fer mitochondriale et donc un dysfonctionnement mitochondrial conduisant à la mort cellulaire. Enfin, cette mort cellulaire associée au fer, possiblement de la ferroptose, serait principalement responsable de la progression des NAFLD après la co-exposition B[a]P/éthanol.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03491868 , version 1 (18-12-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03491868 , version 1

Citer

Muhammad Imran. Mécanismes de progression pathologique de la stéatose hépatique induite par des mélanges de contaminants de l'environnement et d'alcool. Human health and pathology. Université de Rennes, 2019. English. ⟨NNT : 2019REN1B065⟩. ⟨tel-03491868⟩
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