Coordination complexes for the inhibition of the Hippo pathway protein kinases
Complexes de coordination pour l’inhibition de protéine kinases de la voie Hippo
Résumé
The aim of this PhD project was to develop metal complexes as ATP-competitive Hippo pathway protein kinases inhibitors. In a preliminary study, the aqueous stability of titanium(IV) complexes constructed around a TiO4N2 core incorporating 1,10-phenanthroline derivatives was evaluated. The excellent stability of these complexes enabled the screening of classical organic synthesis reactions in order to derivatize the phenanthroline ligand already coordinated on the titanium(IV) atom. Furthermore, the titanium(IV) complex was used a protecting group for the multi-step synthesis of a novel bis-1,10-phenanthroline ligand. In second step, a series of 1,10-phenanthroline ligands functionalized with a pyridinone fragment on the 5 and/or 6 position was obtained. Titanium(IV), ruthenium(II) and platinum(II) complexes incorporating these ligands or a 2,2’-bipyridine ligand with the two cycles fused by an amide group were prepared. Cell viability assays and docking of the complexes in the ATP binding pocket of the Hippo-related MST2 protein kinase allowed the selection of two ruthenium(II) and two platinum(II) complexes. One of the ruthenium(II) complexes exhibited significant YAP phosphorylation inhibition, which is a central component of the Hippo pathway. Regarding the platinum(II) complexes, they showed a selectivity for the inhibition of the S6K1 protein kinase.
L’objectif de cette thèse a été le développement de complexes métalliques pour l’inhibition ciblée et compétitive de l’ATP des protéine kinases de la voie Hippo. Lors d’une étude préliminaire, la stabilité en milieu aqueux de complexes de titane(IV) construits autour d’un squelette TiO4N2 incorporant des dérivés du ligand 1,10-phénanthroline a été évaluée. L’excellente stabilité de ces complexes nous a ensuite conduits à évaluer la compatibilité du squelette TiO4N2 avec des conditions de réactions de synthèse organique classique. A partir des résultats obtenus, le complexe de titane(IV) a été utilisé comme groupement protecteur pour la synthèse multi-étapes d’une bis-1,10-phénanthroline originale. Dans un second temps, une série de ligands 1,10-phénanthroline fonctionnalisés avec un fragment pyridinone a été synthétisée. Des complexes de titane(IV), ruthénium(II) et platine(II) incorporant ces ligands phénanthroline substitués ainsi qu’une 2,2’-bipyridine dont les deux cycles sont fusionnés entre eux par un fragment amide ont été obtenus. Des tests de viabilité cellulaire ainsi que la modélisation de l’interaction des complexes avec la poche de fixation de la protéine kinase de la voie Hippo MST2 par docking ont été réalisées, afin de sélectionner deux complexes de ruthénium(II) et deux complexes de platine(II). Un des complexes de ruthénium(II) a montré une inhibition significative de la phosphorylation de la protéine YAP, élément central de la voie Hippo. De leur côté, les complexes de platine(II) ont montré une sélectivité pour l’inhibition de la protéine S6K1.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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