Biophysical & molecular characterisation of P2X7 receptors & TMEM16F channels complex unravel novel immunoregulatory targets
Caractérisation biophysique et moléculaire du complexe récepteurs P2X7 et canaux TMEM16F découverte de nouvelles cibles immunorégulatrices
Résumé
Purinergic P2X7 receptors (P2X7R) are ligand-gated non-selective cation channels involved in several pathophysiological conditions. P2X7R activation is triggered following elevated concentrations of extracellular ATP, similarly to those observed in tissues injury, chronic inflammation, and in the scrambling of phospholipids leading to membrane blebbing and apoptosis, occurring during elevated entry of Ca2+ ions. Very recently a major family of regulated scramblase and calcium-activated chloride channels, known as anoctamins/TMEM16s were proposed as promising interacting partner to P2X7 receptors. In this research thesis we demonstrated, for the first time, a physical coupling between these two proteins and identified regulatory components/regions critical to complex stability and interaction, contributing, as such to the biophysical and molecular characterisation of the complex also exploring its implications in immune responses. Thus, providing insights into novel potential pharmacological targets.
Les récepteurs purinergiques P2X7 (P2X7R) sont des canaux cationiques non sélectifs dépendants d'un ligand, impliqués dans plusieurs conditions pathophysiologiques. L'activation des P2X7R est déclenchée par des concentrations élevées d'ATP extracellulaire, similaires à celles observées dans les lésions tissulaires, les inflammations chroniques, et dans le brouillage des phospholipides conduisant à l'hémorragie membranaire et à l'apoptose, survenant lors de l'entrée élevée d'ions Ca2+. Très récemment, une famille importante de scramblases régulées et de canaux chlorure activés par le calcium, connue sous le nom d'anoctamines/TMEM16s, a été proposée comme partenaire d'interaction prometteur des récepteurs P2X7. Dans cette thèse de recherche, nous avons démontré, pour la première fois, un couplage physique entre ces deux protéines et identifié des composants/régions régulateurs critiques pour la stabilité et l'interaction du complexe, contribuant ainsi à la caractérisation biophysique et moléculaire du complexe et explorant également ses implications dans les réponses immunitaires. Ainsi, nous avons pu découvrir de nouvelles cibles pharmacologiques potentielles.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
|---|