Caractérisation clinique et de neuroimagerie des Dégénérescences Lobaires Frontotemporales génétiques à la phase clinique et présymptomatique - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Clinical and neuroimaging characterization of genetic frontotemporal lobar degeneration at the clinical and presymptomatic phase

Caractérisation clinique et de neuroimagerie des Dégénérescences Lobaires Frontotemporales génétiques à la phase clinique et présymptomatique

Résumé

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the second most common cause of adult-onset dementia after Alzheimer disease. It is characterized by a progressive alteration of cognitive functions, as well as behavioral, language and/or motor disorders. Between a quarter and a third of patients present an identifiable genetic cause, with mutations in GRN gene, coding for progranulin, and C9orf72 gene displaying the highest frequency. The recent therapeutic advances, especially in these two genetic forms, made the study of the presymptomatic phase a major challenge, with the objective of slowing down or stopping the lesional process. This thesis aims to improve the existing knowledge on clinical and neuroimaging features of FTLD associated with GRN and C9orf72 mutations. The first part is devoted to the study of a rare clinical presentation of genetic FTLD, the primary progressive aphasia (PPA) phenotype, with the aim of identifying the neural systems involved in the different PPA variants and enlarging the indications for genetic testing. A key finding was that the logopenic variant is the most common form in patients with GRN mutations. We found a different pattern of language network impairment depending on the genetic cause and described the neuroanatomical correlates of each form. The second part deals with the study of the presymptomatic phase of GRN and C9orf72 gene mutations, using biochemical and neuroimaging biomarkers. We characterized plasma neurofilament levels throughout the overall disease course, from the presymptomatic to the clinical phase, investigating their main factors of variability under physiological and pathological conditions, and defining thresholds for the detection of carriers close to phenoconversion. This information allowed a better stratification of carriers for the subsequent neuroimaging studies. We demonstrated an early metabolic dysfunction, namely in the superior and middle temporal gyrus and the superior temporal sulcus, preceding structural alterations in GRN disease. We proposed a quantitative index, the annualized rate of metabolic change, to trace the pathology from the early presymptomatic phase. Structural alterations are identifiable at a much earlier preclinical stage in C9orf72 disease. We found faster atrophy progression in the insula and putamen, with more significant volume loss in the late presymptomatic phase for the latter. These results suggest that putamen volumetry could be an interesting parameter for the prediction of phenoconversion, in combination with other biomarkers. These studies help to better outline the phenoconversion and the prodromal disease stage, and provide metrics usable for clinical evaluations and therapeutic trials.
Les dégénérescences lobaires fronto-temporales (DLFT) sont la deuxième cause de démence de l’adulte après la maladie d’Alzheimer. Elles se caractérisent par une altération progressive des fonctions cognitives, des troubles comportementaux, du langage et/ou moteurs. Une cause génétique est retrouvée chez un quart à un tiers des patients, avec une implication majoritaire des gènes GRN, codant pour la protéine progranuline, et C9orf72. De par les avancées thérapeutiques, dans ces deux formes génétiques en particulier, l’étude de la phase présymptomatique constitue un enjeu majeur pour l’administration de traitements ciblés, dans le but de ralentir ou d’arrêter le processus lésionnel. Cette thèse vise à améliorer les connaissances autour de la caractérisation clinique et en neuroimagerie des DLFT associées aux mutations des gènes GRN et C9orf72. La première partie est consacrée à l’étude d’une présentation clinique rare de DLFT génétique, les aphasies primaires progressives (APP), avec l’objectif d’identifier les systèmes impliqués dans les différents variants d’APP et d’élargir les indications du diagnostic génétique. L’un des résultats clés est que le variant logopénique est la forme la plus fréquente chez les patients porteurs de mutations du gène GRN. Nous avons mis en évidence un profil d’atteinte du réseau du langage différent selon la cause génétique et décrit les corrélats neuroanatomiques propres à chaque forme. La seconde partie consiste en l’étude de la phase présymptomatique des mutations des gènes GRN et C9orf72, à l’aide de biomarqueurs biochimiques et de neuroimagerie. Nous avons caractérisé les taux de neurofilaments plasmatiques durant toute la durée de la maladie, de la phase présymptomatique à la phase clinique, en étudiant leurs principaux facteurs de variabilité dans des conditions physiologiques et pathologiques et en définissant des seuils pour la détection des porteurs proches de la phénoconversion. Ces informations ont permis une meilleure stratification des porteurs pour les études d’imagerie que nous avons menées à la suite. Dans les formes GRN, nous avons mis en évidence un dysfonctionnement métabolique précoce, notamment au niveau du gyrus temporal supérieur et moyen et du sillon temporal supérieur, précédant les altérations structurelles. Nous avons proposé un index quantitatif, le taux annualisé de changement métabolique, pour tracer la pathologie dès la phase présymptomatique précoce. Dans les formes C9orf72, des altérations structurelles sont identifiables à un stade préclinique bien plus précoce. Nous avons relevé une progression accélérée de l’atrophie au niveau de l’insula et des putamen, avec une perte de volume prédominante à la phase présymptomatique tardive pour ces derniers. Ces résultats suggèrent que la volumétrie des putamen pourrait être un indicateur intéressant pour la prédiction de la phénoconversion, en combinaison avec d’autres biomarqueurs. Ces études contribuent à mieux définir les contours de la phénoconversion et du stade prodromal de la maladie et proposent des métriques utilisables pour les évaluations cliniques et les essais thérapeutiques.
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Citer

Dario Saracino. Caractérisation clinique et de neuroimagerie des Dégénérescences Lobaires Frontotemporales génétiques à la phase clinique et présymptomatique. Neurosciences. Sorbonne Universite, 2022. Français. ⟨NNT : ⟩. ⟨tel-03891998v1⟩

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