Clinical and neuroimaging characterization of genetic frontotemporal lobar degeneration at the clinical and presymptomatic phase - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Clinical and neuroimaging characterization of genetic frontotemporal lobar degeneration at the clinical and presymptomatic phase

Caractérisation clinique et de neuroimagerie des Dégénérescences Lobaires Frontotemporales génétiques à la phase clinique et présymptomatique

Résumé

Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is characterized by a progressive alteration of cognitive functions, as well as behavioral, language and/or motor disorders. The recent therapeutic advances, especially in their genetic forms, made the study of the presymptomatic phase a major challenge, with the objective of slowing down or stopping the lesional process. This thesis aims to improve the existing knowledge on clinical and neuroimaging features of FTLD associated with GRN and C9orf72 mutations.The first part is devoted to the study of a rare clinical presentation of genetic FTLD, the primary progressive aphasia (PPA) phenotype, with the aim of identifying the neural systems involved in the different PPA variants. A key finding was that the logopenic variant is the most common form in patients harboring GRN mutations.The second part deals with the study of the presymptomatic phase of these genetic forms, using different types of biomarkers. We analyzed plasma neurofilament levels throughout the overall disease course, from the presymptomatic to the clinical phase, allowing a better stratification of carriers for the subsequent neuroimaging studies. We demonstrated an early metabolic dysfunction, namely in the superior temporal sulcus region, preceding structural alterations in GRN disease. Structural changes are identifiable at a much earlier preclinical stage in C9orf72 disease, but an accelerated rate of atrophy can be detected only at the level of the insula and the putamen. These studies help to better outline the phenoconversion and the prodromal disease stage, and provide metrics usable for clinical evaluations and therapeutic trials.
Les dégénérescences lobaires fronto-temporales (DLFT) se caractérisent par une altération progressive des fonctions cognitives, comportementales, langagières et/ou motrices. Dans les formes génétiques, l’étude de la phase présymptomatique constitue un enjeu majeur pour l’administration de traitements ciblés. Cette thèse vise à mieux caractériser les DLFT associées aux mutations des gènes GRN et C9orf72 sur le plan clinique et de la neuroimagerie. La première partie est consacrée à l’étude d’une présentation clinique rare de DLFT génétique, les aphasies primaires progressives (APP), avec l’objectif d’identifier les systèmes impliqués dans leurs différents variants. L’un des résultats clés est que l’APP logopénique est la forme la plus fréquente chez les patients avec mutations du gène GRN. La seconde partie consiste en l’étude de la phase présymptomatique de ces deux formes génétiques, à l’aide de différents biomarqueurs. Nous avons analysé les taux de neurofilaments plasmatiques de la phase présymptomatique à la phase clinique, permettant une meilleure stratification des porteurs pour les études d’imagerie. Dans les formes GRN, nous avons mis en évidence un dysfonctionnement métabolique précoce, dans la région du sillon temporal supérieur, précédant les altérations structurelles. Dans les formes C9orf72, des modifications structurelles sont identifiables bien plus précocement, mais une progression longitudinale significative de l’atrophie n’est décelable qu’au niveau de l’insula et des putamen. Ces études contribuent à mieux définir les contours de la phénoconversion et du stade prodromal de la maladie et proposent des métriques utilisables pour les essais thérapeutiques.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03891998 , version 1 (09-12-2022)
tel-03891998 , version 2 (07-01-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03891998 , version 2

Citer

Dario Saracino. Clinical and neuroimaging characterization of genetic frontotemporal lobar degeneration at the clinical and presymptomatic phase. Neuroscience. Sorbonne Université, 2022. English. ⟨NNT : 2022SORUS157⟩. ⟨tel-03891998v2⟩
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