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Thèse Année : 2022

Mechanical resistance of press-coated tablets : characterization and influence of the process parameters and materials

Résistance mécanique des comprimés pharmaceutiques tab-in-tab : caractérisation et lien avec les paramètres matériaux et procédés

Léo Picart
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1220631
  • IdRef : 267308485

Résumé

Press-coated tablets are a type of pharmaceutical tablets intended to release an active substance in the body, with a delay after the administration, called lag-time, and with defined release kinetics. These tablets belong to the delayed-release pharmaceutical forms, which are used, among other things, to treat diseases with nocturnal symptoms. These features are achieved through a core/shell structure, where the core contains the active substance. Press-coated tablets are produced by two compactions of pharmaceutical powders. Firstly, the core tablet is manufactured by conventional die-compaction, and secondly, a solid shell is formed around it during coating compression, carried out with a powder containing no active ingredient. Many of the works have studied ways to control the lag-time by modifying the formulation of the core and the shell, with excipients accelerating or delaying the release. However, relatively little work has been done on the coating compression process itself. Nevertheless, this process is very particular compared to a simple compression, and could be at the origin of an atypical structure of the tablet, with major effects on its final properties.This work aims to study in detail the distribution of mechanical stresses occurring during coating compression, and their effects on the structure of the shell and the core. Through coating compression experiments coupled with finite element numerical simulations, it has been shown that the layers of powder directly above the core become very dense compared to the rest of the shell. This results in a highly concentrated axial stress on the core, consequently changing its dimensions and reducing its relative density at low apparent pressure. This effect is even more marked when the layer thickness is low, which makes this parameter a new parameter of interest in the design of press-coated tablets. The thickness of the band, determined by the choice of the punches, also plays a role in the distribution of the stresses, and this results in a difference in density between the band and the layers of the envelope that is greater with a low band thickness.This heterogeneous structure of the shell and the difference in mechanical properties with the core have consequences on the outcome of the diametral test, which is the main test for the mechanical strength performed on the pharmaceutical tablets. Indeed, this test is applicable on tablets which fail diametrically, but in the case of press-coated tablets, it is shown in this work that the rupture profile can be of four different types. Each fracture profile reflects the resistance of a different zone and is dependent on the stiffness of the different regions of the tablet, which was studied through an experimental and numerical approach. These conclusions question the applicability of this test for the press-coated tablets.Finally, the active release properties of press-coated tablets were studied according to the process parameters. A strong dependence on compression pressure and dimensions was shown. In particular, a high lag-time is favoured by a high thickness of the band and, to a lesser extent, of the layer. This shows the interest of taking into account these two geometric parameters during development. The different structures due to these parameters have not only an effect on the lag-time, but also on the opening mode during the dissolution test. This therefore results in rapid or slow dissolution kinetics after the lag-time, depending on the manufacturing parameters of the tablets.
Les comprimés Tab-in-Tab sont un type de comprimés pharmaceutiques destiné à libérer une substance active dans l’organisme, avec un délai après l’administration du comprimé, appelé lag-time, et selon une cinétique de libération définie. Ces comprimés font partie des formes pharmaceutiques à libération différée, qui servent entre autres à traiter des maladies à symptômes nocturnes. Ces caractéristiques sont obtenues grâce à une structure cœur/enveloppe, où le cœur contient la substance active. Les Tab-in-Tab sont produits par deux compressions de poudres pharmaceutiques. Premièrement, le comprimé cœur est fabriqué par compression classique en matrice, et deuxièmement une enveloppe solide est formée autour de celui-ci lors de la compression d’enrobage, réalisée avec une poudre ne contenant pas d’actif. De nombreux travaux ont étudié les moyens de contrôler le lag-time en modifiant la formulation du cœur et de l’enveloppe, avec des excipients accélérant ou retardant la libération. Cependant, assez peu de travaux ont été réalisés sur le procédé de compression d’enrobage en lui-même. Pourtant, ce procédé est très particulier par rapport à une compression simple, et pourrait être à l’origine d’une structure atypique du comprimé, avec des effets majeurs sur ses propriétés finales.Ce travail vise à étudier en détails la répartition des contraintes mécaniques se produisant pendant la compression d’enrobage, et leurs effets sur la structure de l’enveloppe et du cœur. A travers des expériences de compression d’enrobage couplées à des simulations numériques par éléments finis, il a été montré que les couches de poudre à l’aplomb du cœur se densifient fortement par rapport au reste de l’enveloppe. Il en résulte une contrainte axiale fortement concentrée sur le cœur, avec comme conséquences des modifications de ses dimensions et une diminution de sa densité relative à basse pression apparente. Cet effet est d’autant plus marqué que l’épaisseur de couche est faible, ce qui fait de ce paramètre un nouveau paramètre d’intérêt dans la conception de Tab-in-Tab. L’épaisseur de la bande, déterminée par le choix des poinçons, joue aussi un rôle sur la répartition des contraintes, et il en résulte une différence de densité entre la bande et les couches de l’enveloppe plus importante avec une faible épaisseur de bande.Cette structure hétérogène de l’enveloppe et la différence de propriétés mécaniques avec le cœur ont des conséquences sur l’issue du test diamétral, qui est le principal test de résistance mécanique réalisé sur les comprimés pharmaceutiques. En effet ce test est applicable sur des comprimés qui rompent diamétralement, mais dans le cas des Tab-in-Tab, il est montré dans ce travail, que le profil de rupture peut être de quatre types différents. Chaque profil de rupture reflète la résistance d’une zone différente et est dépendant des rigidités des différentes régions du Tab-in-Tab, ce qui a été étudié par une approche expérimentale et numérique. Ces conclusions questionnent donc l’applicabilité de ce test pour les Tab-in-Tab.Enfin, les propriétés de libération d’actif des Tab-in-Tab ont été étudiées en fonction des paramètres du procédé. Une forte dépendance à la pression de compression et aux dimensions a été montrée. En particulier un lag-time élevé est favorisé par une haute épaisseur de la bande et dans une moindre mesure de la couche. Cela montre l’intérêt de prendre en compte ces deux paramètres géométriques lors du développement. Les structures différentes dues à ces paramètres ont non seulement un effet sur le lag-time, mais aussi sur le mode d’ouverture lors du test de dissolution. Il en résulte donc une cinétique de dissolution rapide ou lente après le lag-time, selon les paramètres de fabrication des Tab-in-Tab.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03960044 , version 1 (27-01-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03960044 , version 1

Citer

Léo Picart. Résistance mécanique des comprimés pharmaceutiques tab-in-tab : caractérisation et lien avec les paramètres matériaux et procédés. Mécanique [physics]. Université de Bordeaux, 2022. Français. ⟨NNT : 2022BORD0372⟩. ⟨tel-03960044⟩
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