Modélisation mathématique des néoplasmes myéloprolifératifs : de leur développement à leur traitement par Interféron alpha - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Mathematical modeling of myeloproliferative neoplasms : from their development to their treatment with Interferon alpha

Modélisation mathématique des néoplasmes myéloprolifératifs : de leur développement à leur traitement par Interféron alpha

Résumé

In this thesis, we study hematopoiesis, the development of hematological malignancies such as myeloproliferative neoplasms (MPN) and their treatment with Interferon alpha (IFN⍺) from the perspective of mathematical modeling.Hematopoiesis is the process of creating blood cells from stem cells located in the bone marrow. It is a complex process that is not yet fully understood and involves many cell types. The occurrence of specific mutations in hematopoietic stem cells can lead to the development of certain blood cancers such as MPN. These malignant pathologies induce the overproduction of blood cells, risk of thrombosis or cardiovascular events and can degenerate into leukemia. IFN⍺ therapy has shown promising results for MPN patients, inducing for some of them a molecular remission. However, the action of this treatment on MPN remains poorly understood, limiting the efficacy of current therapies.We begin this thesis by studying normal hematopoiesis. Based on the analysis of mass cytometry data, we first show that taking into account numerous cellular markers, both surface and intracellular, shows a distribution of hematopoietic cells along a continuum of states. Nevertheless, the experimental observations used for the remainder of this thesis will rely on using a few surface markers and measuring their intensity expression by flow cytometry, justifying our distribution of progenitor cells along a discrete set of cell types. We then study how these cells, depending on their type, proliferate and differentiate in the short term. To do so, we model the cell division times by different probability distributions that we compare. Then, we propose a complete model of proliferation and differentiation that we study in detail to estimate its parameters.We then place ourselves in the pathological case by studying the development of MPN from the acquisition of a driver mutation (either the JAK2V617F mutation or the CALRm mutation). From a stochastic model formally described by a continuous-time Markov chain, then calibration of this model using an Approximate Bayesian Computation method, we highlight differences in the age of acquisition of the two MPN driver mutations, JAK2V617F appearing earlier in life (or even during fetal life) compared to the CALRm mutation. We then illustrate how our approach allows estimating an optimal age for early detection of the JAK2V617F mutation.When disease onset occurs, patients begin to be followed up clinically. IFN⍺ treatment is among the promising therapies by its ability to induce a molecular response. We then study a longitudinal cohort of patients treated with IFN⍺ for several years. Using a mathematical model and a hierarchical Bayesian inference method, we obtain a stratification of individuals according to different criteria: the MPN driver mutation, the zygosity, and the average dose received at the beginning of treatment. We then complexify our approach by studying the variations of dosage received over five years. Following a model selection procedure, we then show how we can determine for each patient a personalized dose of IFN⍺ for the individual to begin responding to treatment. Finally, we show how our methodology can be integrated into a decision-support tool for clinicians. This tool, currently under development, will be accessible as a web application.
Dans cette thèse, nous étudions sous l'angle de la modélisation mathématique l'hématopoïèse, le développement des hémopathies malignes que sont les néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) puis leur traitement à l'Interféron alpha (IFN⍺).L'hématopoïèse est le processus de création de nos cellules sanguines à partir de cellules souches situées dans la moelle osseuse. C'est un processus complexe qui n'est pas encore totalement compris et qui fait intervenir de nombreux types cellulaires. L'apparition de certaines mutations au niveau des cellules souches hématopoïétiques peut entraîner le développement de certains cancers du sang tels que les NMP. Ces pathologies malignes induisent la surproduction d'un certain type de cellules, un risque de thromboses ou d'accidents cardio-vasculaires et peuvent dégénérer en leucémies. Pour les traiter, voire induire une rémission, une thérapie à l'IFN⍺ a montré de bons résultats pour certains patients. L'action de ce traitement sur les NMP reste cependant mal compris, ce qui limite l'efficacité des thérapies actuelles.Nous commençons cette thèse en étudiant l'hématopoïèse normale. Nous montrons tout d'abord, à partir de l'analyse de données obtenues par cytométrie de masse, que la prise en compte de nombreux marqueurs cellulaires, tant surfaciques qu'intracellulaires, montre une distribution des cellules hématopoïétiques suivant un continuum d'états. Néanmoins, les observations expérimentales utilisées pour la suite de ce travail de thèse reposeront sur l'utilisation de quelques marqueurs de surface et la mesure de l'expression de leur intensité par cytométrie de flux, justifiant notre répartition des cellules progénitrices suivant un ensemble discret de types cellulaires. Nous étudions alors la façon dont ces cellules, en fonction de leur type, prolifèrent et se différencient à court terme. Pour cela, nous modélisons les temps de division des cellules par différentes lois de probabilités que nous comparons entre elles, puis proposons un modèle plus complet de prolifération et différenciation que nous étudions en détail afin d'en estimer les paramètres.Nous nous plaçons ensuite dans le cas pathologique, en étudiant le développement des NMP à partir de l'acquisition d'une mutation motrice (soit la mutation JAK2V617F, soit la mutation au gène CALR). À partir d'un modèle stochastique formellement décrit par une chaîne de Markov à temps continu, puis une calibration de ce modèle en utilisant une méthode Approximate Bayesian Computation, nous mettons en évidence des différences dans l'âge d'acquisition des deux mutations motrices des NMP, la mutation JAK2V617F apparaissant plus tôt dans la vie (voire pendant la vie fœtale) comparée à la mutation CALRm. Nous illustrons alors comment notre approche permet d'estimer un âge optimal pour détecter précocement la mutation JAK2V617F.Lorsque la maladie se déclenche, les patients sont pris en charge cliniquement. Le traitement à l'IFN⍺ fait partie des thérapies prometteuses par sa capacité à induire une réponse moléculaire. Nous étudions alors une cohorte longitudinale de patients traités par IFN⍺ pendant plusieurs années. À partir d'un modèle mathématique et d'une méthode d'inférence Bayésienne hiérarchique, nous obtenons une stratification des individus suivant différents critères : la mutation motrice du NMP, la zygosité ainsi que la dose moyenne reçue en début de traitement. Nous complexifions alors notre approche en étudiant les variations de posologie reçues sur 5 ans. Suite à une procédure de sélection de modèle, nous montrons alors comment nous pouvons déterminer pour chaque patient une dose personnalisée d'IFN⍺ pour que l'individu commence à répondre au traitement. Enfin, nous montrons comment notre méthodologie peut s'intégrer dans un outil d'aide à la décision à destination des cliniciens. Cet outil, en cours de développement, sera accessible sous la forme d'une application web.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04089769 , version 1 (05-05-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04089769 , version 1

Citer

Gurvan Hermange. Modélisation mathématique des néoplasmes myéloprolifératifs : de leur développement à leur traitement par Interféron alpha. Systèmes dynamiques [math.DS]. Université Paris-Saclay, 2023. Français. ⟨NNT : 2023UPAST025⟩. ⟨tel-04089769⟩
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