Contrôle intelligent de la cavitation des microbulles à travers le crâne pour l'optimisation des thérapies ultrasonores - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Smart control of microbubble cavitation through the skull for the optimization of ultrasound therapy

Contrôle intelligent de la cavitation des microbulles à travers le crâne pour l'optimisation des thérapies ultrasonores

Résumé

The blood-brain barrier (BBB) is the primary interface for exchanges between blood and brain tissue. It remains a major obstacle in the therapeutic management of neurological or cancerous pathologies of the central nervous system (CNS), as over 95% of drugs struggle to reach targeted brain tissues due to the BBB. Approaches optimizing the cerebral delivery of active compounds are crucial to enrich the therapeutic arsenal against CNS pathologies. Since 2001, the use of ultrasound, combined with microbubble injection, has provided a non-invasive method for transient, local, and repeated opening of the BBB without tissue damage. This technique requires rigorous control of in-situ ultrasonic dosimetry: microbubbles need sufficient intensity for effective action (stable cavitation) without oscillating too strongly (inertial cavitation) to avoid the risk of implosion and local adverse effects. Dosimetry is challenging due to the presence of the cranial bone, which is highly heterogeneous and varies among individuals. It has been demonstrated that measuring the oscillation state of microbubbles (cavitation) is possible with the ultrasonic signals backscattered by them. Thus, stable microbubbles reflect only harmonics of the emission frequency, while imploding microbubbles reflect a broaddeband signal characterized by emission at all frequencies. Algorithms have been developed to adjust the ultrasound emission pressure in real-time based on the signals backscattered by microbubbles. This thesis focuses on cavitation control through algorithms using different indices calculated from cavitation signal spectra. The work benefited from ultra-fast electronics, Field Programmable Gate Array, (FPGA) that drastically accelerated the implemented control. An experimental setup was initially constructed to place a stream of microbubbles at the focus of a therapeutic ultrasound transducer. This in vitro device recorded ultrasonic signals backscattered by oscillating microbubbles under various acoustic pressures. The measurements optimized the calculation of indices characterizing different cavitation states. Following these tank measurements, cavitation measurements were conducted during BBB permeabilization experiments in vivo. These results were compared to in vitro results to correlate different cavitation states with biological observations: presence or absence of BBB permeabilization or vascular damage. Based on these results, a cavitation regulation algorithm exploiting the speed provided by the FPGA was constructed. It operates by progressively increasing the acoustic pressure during each ultrasound pulse while maintaining the pressure just below the inertial cavitation threshold. This algorithm was tested in vitro and in vivo. Finally, in a translational approach towards clinical application, cavitation measurements were performed ex vivo using a human half-skull. These measurements demonstrate our ability to capture the necessary indices for the proper functioning of cavitation control algorithms in humans under conditions where the signal is degraded by the substantial thickness of bone to penetrate.
La barrière hémato-encéphalique (BHE) est la principale interface d'échanges entre le sang et le tissu cérébral. Elle reste à ce jour un obstacle majeur pour la prise en charge thérapeutique des pathologies neurologiques ou cancéreuses du système nerveux central (SNC). En effet, plus de 95% des médicaments ne parviennent pas ou très peu dans les tissus cérébraux ciblés à cause de la BHE. Des approches permettant d'optimiser la délivrance cérébrale de principes actifs doivent être mises au point pour enrichir l'arsenal thérapeutique contre les pathologies du SNC. Depuis 2001, l'utilisation des ultrasons, combinée à l'injection de microbulles constitue une méthode non-invasive permettant l'ouverture transitoire, locale et répétée de la BHE sans dommage tissulaire. Cette technique requiert un contrôle rigoureux de la dosimétrie ultrasonore in situ : les microbulles doivent recevoir suffisamment d'intensité pour agir efficacement (cavitation stable) sans pour autant osciller trop fortement (cavitation inertielle) pour ne pas risquer d'imploser et engendrer localement des effets néfastes. Cette dosimétrie est rendue difficile par la présence de l'os crânien, très hétérogène et différent d'un individu à l'autre. Il a été montré qu'il était possible de mesurer l'état des oscillations des microbulles (cavitation) à partir des signaux ultrasonores diffusés par ces dernières. Ainsi, des bulles stables renvoient uniquement les harmoniques de la fréquence d'émission, tandis que des bulles en cours d'implosion renvoient un signal large bande caractérisé par une émission à toutes les fréquences. Des algorithmes ont donc été construits afin d'adapter la pression d'émission des ultrasons en temps réel selon les signaux rétro-diffusé par les microbulles. Le présent travail de thèse se focalise sur le contrôle de la cavitation au travers d'algorithmes utilisant différents indices, calculés à partir des spectres des signaux de cavitation. Ces travaux ont pu profiter d'électroniques ultra-rapides (Field Programmable Gate Array, FPGA) permettant d'accélérer drastiquement le contrôle mis en place. La rétroaction est alors capable d'agir sur l'amplitude des émissions à quelques kHz contre quelques Hz seulement précédemment. Dans un premier temps, un dispositif expérimental a été construit afin de placer un flux de microbulles à la focale d'un transducteur thérapeutique ultrasonore. Ce dispositif in vitro a permis d'enregistrer les signaux ultrasonores émis par les microbulles en oscillations sous différentes pressions acoustiques. L'ensemble des mesures a servis à optimiser le calcul des indices qui caractérisent les différents états de cavitation. Suite à ces mesures en cuve, des mesures de cavitation ont été réalisées lors d'expériences de perméabilisation de la BHE in vivo. Ces résultats ont été comparés aux résultats in vitro afin de faire correspondre les différents états de cavitation avec les observations biologiques : présence ou absence de la perméabilisation de la BHE ou de dommages vasculaires. À partir de ces résultats un algorithme de régulation de la cavitation exploitant la vitesse permise par les FPGA a été construit. Son fonctionnement repose sur une augmentation progressive de la pression acoustique lors de chaque tir ultrasonore avec un maintien de la pression juste en dessous du seuil d'apparition de la cavitation inertielle. Cet algorithme a pu être testé in vitro et in vivo. Enfin, dans une démarche translationnelle de mes travaux vers leur utilisation clinique, des mesures de cavitation ex vivo ont eu lieu au travers d'un demi-crâne humain. Ces mesures démontrent notre capacité à capter les indices nécessaires au bon fonctionnement des algorithmes de contrôle de la cavitation chez l'Homme dans des conditions où le signal est dégradé par l'épaisseur importante d'os à franchir.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04480274 , version 1 (27-02-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04480274 , version 1

Citer

Paul Mondou. Contrôle intelligent de la cavitation des microbulles à travers le crâne pour l'optimisation des thérapies ultrasonores. Physique Médicale [physics.med-ph]. Université Paris-Saclay, 2023. Français. ⟨NNT : 2023UPAST188⟩. ⟨tel-04480274⟩
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