Modeling of Blood Circulation and Biochemical Signaling - TEL - Thèses en ligne Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Modeling of Blood Circulation and Biochemical Signaling

Modélisation de la circulation sanguine et signalisation biochimique

Résumé

In our body, red blood cells (RBCs) are primarily involved in transporting oxygen and nutrients to the tissues, and conversely, they become the transporter of metabolic excreta such as carbon dioxide from the tissues. In addition to these passive processes, RBCs are actively participated in communication with the vascular wall. This communication is mediated by a signalling molecule, adenosine triphosphate (ATP), which is released as a result of the shear stress experienced by the RBC membrane. ATP is known as an energy carrier, and the energy it releases by hydrolysis of the phosphate bond is used to carry out cellular functions. However, the ATP released to the plasma by RBCs triggers a cascade of biochemical reactions in endothelial cells (ECs), resulting in the release of sequestered Ca2+ from the endoplasmic reticulum (ER). Ca2+ is a ubiquitous ion responsible for numerous cellular functions such as vasodilation, cell proliferation and gene transcription. In particular, Ca2+ regulates the synthesis of nitric oxide (NO), an important vasodilator, in the vascular wall. NO molecules act on smooth muscle cells (SMCs), a layer located beneath the endothelium layer, to relax the vessel wall diameter. As a result, increased vessel diameter results in improved blood supply to the area where metabolic needs are high. Nevertheless, the concentration of NO available for SMC relaxation is also affected by RBCs, as they act as scavengers by converting it into other metabolites such as nitrites and nitrates. Because of the aforementioned importance of RBC dynamics and its impact on biochemical signalling in the vascular wall, it is necessary to understand the fundamentals of local blood perfusion control and progression of vascular diseases. This thesis is mainly devoted to the coupling of RBC dynamics and biochemical signalling occurring in the vascular wall using immersed boundary lattice Boltzmann method (IBLBM). More specifically, we investigated the effect of RBC dynamics in a two-dimensional straight channel (2-D) with changes in parameters such as flow strength, channel width, and RBC concentration on the Ca2+ and NO dynamics. More elaborately, firstly, we developed a minimal homeostatic Ca2+ dynamics model which ensures the return of intracellular Ca2+ concentrations from its non-physiological concentration to the physiological concentration in the presence of agonist (ATP). Secondly, we explicitly integrated ATP released from RBCs and ECs that triggers Ca2+ signalling in the endothelium. This study sheds light on the upstream control of blood perfusion in a vascular network due to the propagation of Ca2+ signals from a region of higher ATP concentration to region of lower ATP concentration. Lastly, we further modelled both ATP and shear stress-dependent NO synthesis in ECs. This model is extended to explicitly incorporate the scavenging of NO by RBCs in order to understand NO availability in blood vessels with a 2-D numerical setting. This study highlights the fact that the concentration of NO in the vascular wall strongly depends on the concentration of RBCs.
Au sein de notre corps, les globules rouges (GR) sont principalement impliqués dans le transport de l'oxygène et des nutriments vers les tissus, et inversement, ils deviennent le transporteur des excréments métaboliques tels que le dioxyde de carbone des tissus. En plus de ces processus passifs, les GR participent activement à la communication avec la paroi vasculaire. Cette communication est assurée par une molécule de signalisation, l'adénosine triphosphate (ATP), qui est libérée sous l'effet de la contrainte de cisaillement subie par la membrane des GR. L'ATP est connue comme un transporteur d'énergie, et l'énergie qu'il libère par hydrolyse de la liaison phosphate est utilisée pour assurer les fonctions cellulaires. Cependant, l'ATP libéré dans le plasma par les GR déclenche une cascade de réactions biochimiques dans les cellules endothéliales (CE), entraînant la libération du Ca2+ séquestré dans le réticulum endoplasmique (ER). Le Ca2+ est un ion ubiquitaire responsable de nombreuses fonctions cellulaires telles que la vasodilatation, la prolifération cellulaire et la transcription des gènes. En particulier, le Ca2+ régule la synthèse de l'oxyde nitrique (NO), un important vasodilatateur, dans la paroi vasculaire. Les molécules de NO agissent sur les cellules musculaires lisses (CML), une couche située sous la couche d'endothélium, pour détendre le diamètre de la paroi du vaisseau. Par conséquent, l'augmentation du diamètre des vaisseaux améliore l'apport sanguin dans la zone où les besoins métaboliques sont élevés. Néanmoins, la concentration de NO disponible pour la relaxation des CML est également affectée par les GR, qui agissent comme des piégeurs en le convertissant en d'autres métabolites tels que les nitrites et les nitrates. En raison de l'importance susmentionnée de la dynamique des GR et de son impact sur la signalisation biochimique dans la paroi vasculaire, il est nécessaire de comprendre les principes fondamentaux du contrôle de la perfusion sanguine locale et de la progression des maladies vasculaires. Cette thèse est principalement consacrée au couplage de la dynamique des GR et de la signalisation biochimique dans la paroi vasculaire en utilisant la méthode de Boltzmann sur réseau à frontière immergée (IBLBM). Plus précisément, nous avons étudié l'effet de la dynamique des GR dans un canal droit bidimensionnel (2-D) avec des changements de paramètres tels que la force du flux, la largeur du canal et la concentration des GR sur la dynamique du Ca2+ et du NO. Plus en détail, nous avons tout d'abord développé un modèle homéostatique minimal de dynamique du Ca2+ qui assure le retour des concentrations intracellulaires de Ca2+ vers la concentration physiologique (retour à l’homéostasie) en présence d'un agoniste (ATP). Deuxièmement, nous avons explicitement intégré l'ATP libéré par les GR et les CE qui déclenche la signalisation du Ca2+ dans l'endothélium. Cette étude met en lumière le contrôle en amont de la perfusion sanguine dans un réseau vasculaire grâce à la propagation des signaux Ca2+ d'une région à forte concentration d'ATP vers une région à faible concentration d'ATP. Enfin, nous avons modélisé la synthèse de NO dépendante de l'ATP et de la contrainte de cisaillement dans les CE. Ce modèle est généralisé pour incorporer explicitement le piégeage du NO par les GR afin de comprendre la disponibilité du NO dans les vaisseaux sanguins dans un cadre numérique bidimensionnel. Cette étude met en évidence le fait que la concentration de NO dans la paroi vasculaire dépend fortement de la concentration de globules rouges.
Fichier principal
Vignette du fichier
NAYAK_2023_archivage.pdf (19.17 Mo) Télécharger le fichier
Origine Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-04592811 , version 1 (29-05-2024)

Identifiants

  • HAL Id : tel-04592811 , version 1

Citer

Ananta Kumar Nayak. Modeling of Blood Circulation and Biochemical Signaling. Physics [physics]. Université Grenoble Alpes [2020-..], 2023. English. ⟨NNT : 2023GRALY094⟩. ⟨tel-04592811⟩
27 Consultations
4 Téléchargements

Partager

Gmail Mastodon Facebook X LinkedIn More