Design and assessment of an endothelial-mimetic coating for enhancing arterial healing and integration of endovascular devices
Conception et validation d'un revêtement mimétique de l'endothélium pour une intégration optimale des dispositifs endovasculaires
Résumé
Introduction: Percutaneous implantation of stents and flow diverters has considerably expanded the capabilities of vascular surgical interventions. However, a pathologic host reaction triggered by the device itself most often hampers the success of endovascular arterial repair (EAR). New generations of drug-eluting stents were developed to address this issue, releasing anti-proliferative agents. However, none of the latter are selective, and they actually inhibit the proliferation and migration of endothelial cells. The objective of this study was to develop a novel coating able to provide the device surface with the trans-homophilic properties of CD31, the most abundant homeostatic glycoprotein within the circulation, in order to 1-disable the initial chronic inflammation linked to the presence of the stent and 2-promote the early healing of implanted arteries without the formation of a neointima despite the absence of drug. Methods: Five synthetic peptides (IRBM, Italy) sequences potentially mimicking the trans-homophilic facets of CD31 domains 1 and 2 were immobilized by click chemistry onto nitinol and cobalt-chromium (CoCr) polydopamine-functionalized flat discs of EVAR device-compatible alloys (AlchiMedics, France). The reaction of Human Aortic Endothelial Cells (HAEC) at the contact with the experimental surfaces was evaluated by fluorescence microscopy analysis of the ratio between the extent of surface CD31 expression and that of the cytoskeleton stress (phalloidin, staining polymerized F-actin fibers), after a 24-h culture (AxioObserver®, Zeiss, Germany). The peptide displaying the highest ability to favor the endothelialization of the inorganic surface was immobilized on nitinol flow diverters (AlchiMedics) implanted in the abdominal aorta and well as in the right subclavian artery submitted to the elastase saccular aneurysm model, in rabbits. CoCr stents were implanted in the abdominal aorta of rabbits. The biocompatibility of such endothelial-mimetic implanted devices was evaluated en face, by scanning electron microscopy (SEM) of the devices implanted in the native abdominal aorta after 7 days and in serial cross-sections of histological preparations of the subclavian aneurysm after 30 and 60 days. Control groups were implanted with bare metal devices (n=3 rabbit/group/time point). Results: HAECs cultured on the experimental discs showed significant higher CD31/F-actin ratio compared to control disks (p < .01). Flow-diverters and CoCr stents coated with the best peptide sequence, selected through the in vitro screening, showed complete stent endothelialization and less leukocyte and platelet adhesion at the native aortic location at days 7, by SEM analysis, as compared to the bare group. Histological analysis of the subclavian aneurysm locations demonstrated that the endothelial-mimetic surface was covered by a thinner neo-intima accompanied by a lower extent of leukocyte and platelet adhesion at all timepoints. Furthermore, for a similarly effective aneurysm exclusion, the risk of aneurysmal sac rupture was consistently reduced in the endothelial-mimetic implanted group, as detected by the complete organization of the thrombus and the thickness of the aneurysmal sac. Conclusion: The endothelial-mimetic surface obtained by the immobilization of synthetic trans-homophilic CD31 peptides favors the endothelialization and reduces the pathologic biological reaction of the cells interacting with endovascular devices. If confirmed by larger in vivo studies, the biocompatibility conferred by endothelial-mimetic devices could significantly improve the outcome of EAR procedures.
Introduction: Les dispositifs endovasculaires (DE, tels que les stents et flow-diverters) ont grandement enrichi l'arsenal thérapeutique pour les pathologies artérielles. Toutefois, une réaction pathologique de l'hôte, déclenchée par le DE lui-même, limite les résultats à moyen et long terme des traitements endovasculaires. De nouvelles générations de stents à élution ont été développés pour répondre à cette problématique. Toutefois, ces médicaments élués ne sont pas sélectifs et limitent la prolifération et la migration des cellules endothéliales plutôt que de promouvoir l'intégration des DE. L'objectif de cette étude était de concevoir un revêtement de DE capable de leur conférer les propriétés trans-homophiles du CD31 (qui est la plus abondante glycoprotéine homéostatique de la circulation) pour 1-désamorcer la réaction inflammatoire initiale induite par l'implantation de DE et 2-promouvoir une réparation artérielle sans formation de neo-intima des vaisseaux receveurs.Méthodes: Cinq séquences peptidiques synthétiques (IRBM, Italie) pouvant mimer les domaines 1 et 2 du CD31 ont été conçues et immobilisées par chimie-click sur des disques de nitinol et de cobalt-chrome (CoCr, AlchiMedics, France) fonctionnalisés à la polydopamine (PDA). La réaction de cellules endothéliales aortiques humaines (HAEC) à la surface de ces alliages a été évaluée par microscopie à fluorescence en utilisant le ratio d'expression du CD31 et d'expression du stress du cytosquelette (phalloidine, marquant les fibres F-actine de stress) après culture de 24h (AxioObserver®, Zeiss, Germany). Le peptide montrant la plus grande capacité à favoriser l'endothélialisation de surfaces inorganiques a été immobilisé à la surface de flow-diverters (AlchiMedics). Ces DE furent implantés dans les aortes abdominales saines et dans des anévrysmes sacculaires de l'artère sous-clavière droite générés par élastase chez le lapin. Parallèlement, des stents en CoCr furent implantés dans des aortes abdominales saines de lapin. La biocompatibilité de ces DE mimant l'endothélium a été évaluée en face par microscopie électronique à balayage à J7 et par des coupes histologiques axiales des segments artériels à J30 et J60. Chaque expérimentation comprenait un groupe contrôle (nu pour les flow-diverters, nu, PDA et sirolimus pour les stents, n=3/groupe/temps). Résultats: les HAEC ensemencées sur les disques d'alliage de nitinol et de CoCr fonctionnalisés avec les peptides CD31 possédaient de façon significative un ratio CD31/F-actine plus important par rapport aux disques contrôle (non fonctionnalisés, p<0.01). Les DE fonctionnalisés avec la meilleure séquence peptidique étaient totalement endothélialisés à J7 in vivo avec une agrégation leucocytaire et plaquettaire décrues par rapport aux DE nus en microscopie électronique. L'analyse histologique des anévrysmes sacculaires retrouvait que la face luminale des flow-diverters fonctionnalisés étaient recouverte par une neo-intima plus fine et que l'adhésion leucoytaire et plaquettaire était moindre que pour les flow-diverters nus, et ce à chaque intervalle de temps. Une organisation du thrombus était également plus importante dans le groupe de flow-diverters fonctionnalisés. Conclusion: Les surfaces mimant l'endothélium, obtenues par l'immobilisation de peptides synthétiques possédant les propriétés trans-homophiles du CD31, favorisent l'endothélialisation et réduisent la réaction biologique pathologique des cellules interagissant avec les DE. Nos résultats préliminaires suggère que l'utilisation de ces DE fonctionnalisées est faisable et qu'un tel traitement de surface améliore leur biocompatibilité. Ces résultats nécessitent des études plus poussées in vivo, ouvrant potentiellement la voie à une amélioration des résultats cliniques des DE.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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