Exploration of Desmoplastic Small Round Cell Tumors Cellular and Molecular Heterogeneity - TEL - Thèses en ligne
Thèse Année : 2023

Exploration of Desmoplastic Small Round Cell Tumors Cellular and Molecular Heterogeneity

Exploration de l’Hétérogénéité Cellulaire et Moléculaire des Tumeurs Desmoplastiques à Petites Cellules Rondes

Résumé

Desmoplastic Small Round Cell Tumors (DSRCTs) are a rare sarcoma subtype of poor prognosis driven by the aberrant chimeric transcription EWSR1-WT1. Despite this unique oncogenic driver and the paucity of recurrent secondary mutations, DSRCTs harbor a characteristic polyphenotypic differentiation, suggesting the presence of tumor heterogeneity. Using single-cell multiomics, we found that DSRCT tumor cells were characterized by recurrent overlapping phenotypical states, which harbored distinct transcriptional programs, notably related to mesenchymal, neural, and epithelial cell fates and metabolic switch programs. Our data further suggest the role of EWSR1-WT1 DNA-binding versatility in DSRCT cells’ chromatin plasticity and highlight additional in vivo extrinsic signals from microenvironment components like extracellular matrix and cancer-associated fibroblasts, which may influence DSRCT cell states and tumor growth. We further explored the clinical applicability of our findings and identified single-cell RNA-sequencing-derived transcriptional signatures that may serve for patients’ prognostic risk stratification.
Les tumeurs desmoplastiques à petites cellules rondes (DSRCTs) sont un sous-type rare de sarcome de mauvais pronostic, dirigé par le facteur de transcription aberrant EWSR1-WT1. Malgré cet oncogène unique et la rareté des mutations secondaires récurrentes, les DSRCTs présentent une différenciation polyphénotypique caractéristique, suggérant la présence d'une hétérogénéité ou plasticité tumorale. En utilisant des techniques multiomiques sur cellule unique, nous avons mis en évidence que les cellules tumorales de DSRCT étaient caractérisées par un spectre continu de phénotypes cellulaires, caractérisés par des programmes transcriptionnels distincts. Les sous-populations de cellules tumorales identifiées étaient notamment liées à des voies de différenciation mésenchymateuse, neurale et épithéliale, ainsi qu'à des modifications des voies de contrôle métabolique. Nos données suggèrent en outre le rôle de la variabilité des domaines de liaison à l'ADN de EWSR1-WT1 dans la plasticité chromatinienne des cellules de DSRCT. Par ailleurs, nos résultats mettent en évidence le rôle de signaux in vivo extrinsèques provenant d’interactions des cellules tumorales avec le microenvironnement, telles qu’avec la matrice extracellulaire et les fibroblastes associés au cancer, influençant ainsi l’expression de ces programmes transcriptionnels et la croissance tumorale. Nous avons également exploré l'applicabilité clinique de nos résultats et identifié des signatures transcriptionnelles dérivées du séquençage ARN sur cellule unique et ayant une valeur pronostique au sein de cohortes de patients atteints de DSRCT.
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  • HAL Id : tel-04861205 , version 1

Citer

Clémence Hénon. Exploration of Desmoplastic Small Round Cell Tumors Cellular and Molecular Heterogeneity. Cancer. Université Paris-Saclay, 2023. English. ⟨NNT : 2023UPASL002⟩. ⟨tel-04861205⟩
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