Comparison of protein cavities by point cloud processing : principles and applications in drug design
Comparaison de cavités protéiques par traitement numérique de nuages de points : principes et applications en drug design
Résumé
Protein cavities are the heart of molecular interactions that trigger and regulate biological processes in living organisms. Supported by the constant augmentation of characterized pockets in three-dimensional protein structures, methods to assess the similarity between protein cavities have multiple applications in drug design but face many challenges.This thesis proposes new algorithms based on three-dimensional (3D) image processing to compare global and subtle patterns in different protein (sub-) pockets represented by point clouds. Through prospective applications validated by in vitro biological experiments, we showed how these methods can predict a secondary target at the proteome scale and design a target-focused library for faster small molecule hit identification. In the next stages, better characterization of the cavities for pharmacophore elaboration and the development of virtual screening methods were investigated.
Les cavités de protéines sont au cœur d’interactions moléculaires nécessaires aux fonctions biologiques du vivant. Grâce à l’augmentation incessante des données structurales, les méthodes de comparaison de cavités protéiques offrent diverses applications en conception de molécules bioactives mais doivent relever plusieurs défis.Cette thèse propose de nouveaux algorithmes basés sur le traitement d’images tridimensionnelles pour comparer les motifs globaux et locaux de (sous-) cavités protéiques, représentées en nuages de points. Leurs applications concrètes, validées par des essais biologiques in vitro, illustrent leurs utilisations pour prédire des cibles secondaires à l’échelle du protéome structural et pour générer des chimiothèques focalisées permettant d’augmenter le taux de touches en criblage virtuel. A partir de la caractérisation des cavités, l’élaboration de pharmacophores et le développement de méthodes de criblage virtuel ont été investigués.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
|---|