New approaches to the synthesis of S/Se-glycosides and alkynyl C-nucleosides
Des nouvelles approches de la synthèse des S/Se-glycosides et des alcynyl C-nucléosides
Résumé
Glycoside is one of the most important compounds can affect life activities of all living organism. Especially the S/Se-glycosides and alkynyl C-nucleosides derivatives are essential components in organic synthesis, biology chemistry and medicinal chemistry. Among various synthetic protocols reported, the traditional metal catalysis cross-coupling reactions are regarded as an efference and powerful pathway to synthesis of S/Se-glycosides and alkynyl C-nucleosides derivatives. Although the traditional cross-cropping reactions are regarded as powerful approaches to those compounds. The harsh conditions, such as Lewis acid or base, high temperature and large loading of catalysis, cause the low application and high cost of this type reaction. In this case, it is emergency to development of efficient, high application and low cost processes for S/Se-glycosides and alkynyl C-nucleosides modification. The aim of this PhD thesis is to develop novel approach to synthesis of S/Se-glycosides and alkynyl C-nucleosides in innovative and high applicability. At first, we are focused on the development of new strategy for synthesis of S/Se-glycosides. After the discovery of new Pd-catalysis cross-coupling reaction protocol to synthesis of Se-glycosides in room temperature and high yield, the photoredox cross-coupling reaction between thiosugars and a broad range of aryl iodides as well as alkenyl and alkynyl halides has been developed. This base free condition shows broad substrate scope and high FG tolerance. To overcome the short coming of last reaction, the aryl bromides and unprotected thiosugars are unreactive. The electro-coupling of both aryl bromides and iodides to protected and unprotected thiosugars under room temperature and without an external base has been done. After that, we reported a novel photoredox approach for the S-arylation of anomeric glycosyl thiols with various aryl amines. These conditions tolerate various group functions as well as the use of protected and unprotected sugars. In advantage of using aryl amines, the future functionalization available iodinated thioglycosides have been synthesized, which are really useful in organic chemistry and medicinal chemistry. Another method for synthesis of alkynyl C-nucleosides from simple and stable furanosyl carboxylic acids and terminal alkynes by photoredox reaction has been developed. By using of low toxic and low-cost Cu catalyst, this reaction shows good ?-selectivity and broad substrate scope. What's more, this reaction provides various of alkynyl C-nucleosides under air, open us a new way to synthesis of complex C-nucleosides through further functionalization of the tripe bond.
Les glycosides sont des composés doués de plusieurs activités biologiques pouvant affecter les activités vitales de tous les organismes vivants. En particulier, les analogues de type S/Se-glycosides et alcynyl-C-nucléosides sont des glycomimétiques très résistant à l'hydrolyse dans les milieux biologiques et sont considérés prometteurs pour la conception de nouveaux candidats médicaments. La synthèse de ces derniers fait appel à des réactions de glycosylations classiques qui nécessitent plusieurs étapes (activation de la positon anomérique, protections et déprotéction des autres hydroxyles, introduction d'un groupement participant en C2...etc), ce qui limite leur utilisation à grande échelle. De plus, dans certains cas, un mélange d'anomères est obtenu, ce qui nécessite des étapes de purifications supplémentaires. Il est donc intéressant de développer de nouvelles méthodes d'accès à ces glycosides en limitant le nombres d'étapes. L'objectif de cette thèse de doctorat est de développer de nouvelles approches efficaces et sélectives d'accès aux S/Se-glycosides et d'alcynyl C-nucléosides. Dans une première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à la fonctionnalisation de thiosucres et de sélenosucres. Dans ce cadre nous avons développé trois méthodes de fonctionnalisation : la première méthode qui fait appel à la catalyse au Pd, a permis de coupler divers aryles iodés avec des selenosucres protégés ou pas à température ambiante. Lors de la deuxième étude, nous avons utilisé la photoredox duale (Ni + Ru) pour pouvoir réaliser le couplage S-C entre des aryles bromés et iodés avec des thiosucres à température ambiante sans l'utilisation d'une base. Nous avons étendu cette méthode aux diazo aryles générés in situ à partir d'anilines. Quant à dernière la méthode, nous avons utilisé du courant électrique (électrosynthèse) pour réaliser le couplage. Dans une autre étude, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'alcynyl C-nucléosides à partir d'acides carboxyliques furanosyles et d'alcynes terminaux par une réaction photoredox. En utilisant un catalyseur au Cu peu toxique et peu coûteux, cette réaction présente une bonne sélectivité ? et une large portée de substrat. La triple liaison a été ensuite post-fonctionnaliser.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
|---|