Generalizing a causal effect from a trial to a target population : methodological and theoretical contributions
Généralisation d'un effet causal depuis une étude randomisée vers une population cible : contributions théoriques et méthodologiques
Résumé
Modern evidence-based medicine places Randomized Controlled Trials (RCTs) at the forefront of clinical evidence. Randomization enables the estimation of the average treatment effect (ATE) by eliminating the confounding effects of spurious or unwanted associated factors.More recently, concerns have been raised on the limited scope of RCTs: stringent eligibility criteria, unrealistic real-world compliance, short timeframe, limited sample size, etc. All these possible limitations threaten the external validity of RCT studies to other situations or populations.The usage of complementary non-randomized data, referred to as observational or from the real world, brings promises as additional sources of evidence.Today, there is a growing incentive to rely on these new data, which is also endorsed by health authorities such as the Food and Drug Administration (FDA) in the U.S. and the Haute Autorité de la Santé (HAS) in France.Combining both data types -- randomized and observational -- is a new venue that could make the most of both worlds.First, this thesis proposes a review of all the existing methods combining several data types to build clinical evidence. Then, the thesis is focused on improving the external validity of RCTs.In other words, how can we use representative sample of the target population of interest to re-weigh} or to generalize the trial's findings?Such methods are quite recent and have been proposed in the early 2010's.This thesis investigates theoretical properties of these methods, such as finite and large sample properties (bias and variance) of the estimation, which helps to provide practical guidelines about covariates selection and the impact of both samples' sizes. This thesis also proposes a sensitivity analysis when covariates are either partially or totally unobserved.Most -- if not all -- current statistical works concern the generalization of the effect on the scale of the absolute difference, while our clinicians collaborators pointed to us the need to encompass several causal measures (e.g. ratio, odds ratio, number needed to treat).Therefore, this thesis also opens the door to the generalization of all causal measures of interest. Doing so, we link generalization with a rather old concerns of causality, namely collapsibility of a measure. We also propose a new framing to apprehend heterogeneity of a treatment effect. Finally, it turns out that assumptions required for generalization depends on the nature of the outcome and the causal measure of interest.All our research questions are motivated by clinical applications, and in particular by the Traumabase consortium.
La médecine moderne, aussi dite médecine fondée sur les preuves, place les essais contrôlés randomisés (ECRs) au premier plan de la preuve clinique. En effet, la randomisation permet une estimation de l'effet causal du traitement, dépassant la simple association ou corrélation.Cependant, de plus en plus de limites sont trouvées aux ECRs, du fait de leurs stricts critères d'éligibilité, des conditions de réalisation, des périodes de temps trop restreintes qu'ils couvrent, ou encore de leur petite taille d'échantillon.Toutes ces raisons entament ce que l'on appelle la validité externe des résultats.L'utilisation de données observationnelles ou dites de vie réelle constitue une potentielle solution. Les autorités sanitaires comme le régulateur américain (Food and Drug Administration) ou encore la Haute Autorité de la Santé (HAS) soutiennent ces nouvelles pratiques. Mais les données de vie réelle ne sont pas non plus une panacée, car leur analyse repose sur des hypothèses non vérifiables pour la plupart. Des travaux plus récents proposent de combiner les deux sources de données, afin de renforcer les faiblesses de l'une par les forces de l'autre. Ainsi, cette thèse propose d'abord une revue de toutes les méthodes existantes sur le sujet, que ce soit pour déconfondre une base de données observationnelles à partir de données expérimentales ou bien pour généraliser à d'autres populations une étude randomisée. Ce travail de thèse propose ensuite d'approfondir ce dernier aspect, en utilisant la représentativité des données de vie réelle pour re-pondérer les résultats d'un ECR. Cette thèse étudie les propriétés théoriques de ces méthodes, telles que les propriétés d'estimation à taille finie ou asymptotique (biais et variance). Ces résultats permettent d'obtenir des recommandations pratiques pour la recherche clinique, notamment concernant la sélection de covariables. Cette thèse propose également une analyse de sensibilité lorsque les covariables sont partiellement ou totalement observées.La plupart des travaux existants définissent l'effet d'un traitement comme une différence absolue. Pourtant, d'autres métriques, comme le ratio, sont préférées dans la recherche clinique. Par conséquent, cette thèse ouvre également la voie à la généralisation de toutes les mesures causales, et non pas seulement de l'une d'entre elles. Ce faisant, nous relions la généralisation à une préoccupation plutôt ancienne de la causalité, à savoir la collapsibilité d'une mesure. Nous proposons également une autre façon d'appréhender ce que l'on appelle l'hétérogénéité d'un effet. Ceci nous permet de montrer que les méthodes pour généraliser un effet causal dépendent de la nature de l'outcome (continu ou binaire) ainsi que de la nature de la mesure d'intérêt (ratio ou différence).Tous les travaux de cette thèse sont développés en lien avec la recherche clinique, notamment via le consortium français de la Traumabase.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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